Аллергия при вирусном гепатите

х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Хронический гепатит — полиэтиологический диффузный воспалительный процесс в печени, продолжающийся более 6 месяцев (Рекомендации Европейского (Рим, 1988) и Всемирного (Лос-Анджелес, 1994) конгрессов гастроэнтерологов). В отличие от цирроза печени при хроническом гепатите не нарушается архитектоника печени.

Основными причинами являются вирусный гепатит В или С, аутоиммунные процессы (аутоиммунный гепатит) и лекарственные препараты. У многих пациентов в анамнезе отсутствуют указания на перенесенный острый гепатит, и первым признаком хронического гепатита является бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз. У некоторых пациентов первым проявлением заболевания являются цирроз печени или его осложнения (например, портальная гипертензия). Биопсия печени необходима для подтверждения диагноза, классификации и определения степени тяжести процесса.

Терапия направлена на лечение осложнений и основной причины (например, глюкокортикоиды при аутоиммунном гепатите, антивирусная терапия при вирусном гепатите). Трансплантация печени, как правило, показана на финальном этапе развития заболевания.

Хронический гепатит является широко распространенным заболеванием. По данным А. Ф. Блюгера и Н. Новицкого (1984) распространенность хронического гепатита составляет 50-60 больных на 100 000 населения.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Что вызывает хронический гепатит?

Как правило, гепатит определяется как хронический при длительности заболевания более 6 месяцев, хотя эти временные рамки являются условными. Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV) — наиболее частые причины хронического гепатита; 5-10 % случаев инфекции HBV (с коинфекцией вирусом гепатита D или без) и приблизительно 75 % случаев инфекции HCV переходят в хроническую форму. Вирусы гепатита А и Е не вызывают хронического гепатита. Хотя механизм развития хронического процесса до конца не уточнен, повреждение печени определяется главным образом иммунным ответом организма на инфекцию.

Многие случаи являются идиопатическими. В высоком проценте случаев идиопатического хронического гепатита можно обнаружить выраженные признаки иммунного гепатоцеллюлярного повреждения (аутоиммунный гепатит), в том числе присутствие серологических иммунных маркеров; ассоциацию с гаплотипами антигенов гистосовместимости, характерными для аутоиммунных заболеваний (например, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); преобладание Т-лимфоцитов и плазматических клеток в гистологических препаратах пораженных участков печени; нарушения клеточного иммунитета и иммунорегуляторной функции при исследованиях in vitro; связь с другими аутоиммунными заболеваниями (например, с ревматоидным артритом, аутоиммунной гемолитической анемией, пролиферативным гломеролунефритом) и положительный ответ на терапию глюкокортикоидами или иммунодепрессантами. Иногда хронический гепатит имеет проявления и аутоиммунного гепатита, и иного хронического нарушения печени (например, первичный билиарный цирроз, хронический вирусный гепатит). Эти состояния называют синдромами перекреста.

Многие лекарственные препараты, в том числе изониазид, метилдопа, нитрофураны и иногда парацетамол, могут вызвать хронический гепатит. Механизм развития гепатита зависит от препарата и может включать измененный иммунный ответ, образование цитотоксических промежуточных метаболитов или генетически обусловленные нарушения метаболизма.

Другие причины хронического гепатита включают алкогольный гепатит и неалкогольный стеатогепатит. Более редко причиной хронического гепатита является дефицит а1-антитрипсина или болезнь Вильсона.

Ранее хронический гепатит классифицировали на основании гистологической картины и выделяли хронический персистирующий гепатит, хронический лобулярный и хронический активный гепатит. Последняя классификация учитывает этиологию, интенсивность воспаления и некроза (степень тяжести), а также степень фиброза (стадия), определяемые при гистологическом исследовании. Воспаление и некроз потенциально обратимы; фиброз обычно носит необратимый характер.

Причины развития хронического гепатита 

Симптомы хронического гепатита

Клинические проявления различны. Приблизительно в одной трети случаев развиваются после острого гепатита, но чаще всего постепенно. У многих пациентов заболевание протекает бессимптомно, особенно при хронической инфекции HCV. Часто появляются такие признаки, как недомогание, анорексия и быстрая утомляемость, иногда с субфебрильной температурой и неопределенным дискомфортом в верхних отделах живота. Желтуха обычно отсутствует. Нередко, особенно при инфекции HCV, первые клинические проявления представляют собой признаки хронического заболевания печени (например, спленомегалия, сосудистые паучки или звездочки, ладонная эритема, боль в правом боку). У некоторых пациентов с хроническим гепатитом могут развиваться явления холестаза. При аутоиммунном процессе, особенно у молодых женщин, манифестация заболевания может вовлечь фактически любую систему организма и включать такие признаки, как акне, аменорея, артралгия, язвенный колит, легочный фиброз, тиреоидит, нефрит и гемолитическая анемия.

Хронической инфекции HCV иногда сопутствуют красный плоский лишай (лишай Вильсона), кожно-слизистый васкулит, гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия и, возможно, неходжкинская В-клеточная лимфома. Приблизительно у 1 % пациентов развиваются криоглобулинемия с утомляемостью, миалгиями, артралгиями, нейропатией, гломерулонефритом и кожной сыпью (крапивница, пурпура или лейкоцитокластический васкулит); более характерна бессимптомная криоглобулинемия.

Диагностика хронического гепатита

Диагностика следует предполагать у пациентов с похожими симптомами, при случайном выявлении повышения уровня аминотрансфераз и если в анамнезе имеется указание на острый гепатит. Исследуются функциональные печеночные тесты (если предварительно не исследовались), которые должны включать определение уровня АЛТ и ACT, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Повышение уровня аминотрансфераз является самым характерным лабораторным признаком. Хотя уровни ферментов могут варьировать, они обычно составляют 100-500 МЕ/л. АЛТ обычно выше, чем ACT. Уровни аминотрансфераз при хроническом гепатите могут быть в норме, если течение заболевания стабильно, особенно при инфекции HCV.

Щелочная фосфатаза обычно в норме или немного повышена, но иногда может быть заметно высокой. Билирубин, как правило, в пределах нормы при нетяжелом течении и отсутствии прогрессирования заболевания. Однако изменения в этих лабораторных тестах не являются специфическими и могут быть следствием других заболеваний, таких как алкогольная болезнь печени, рецидив острого вирусного гепатита и первичного билиарного цирроза печени.

Если результаты лабораторных исследований подтверждают клинические проявления гепатита, выполняются серологические исследования на вирусы для исключения HBV и HCV. Если эти исследования не подтверждают вирусную этиологию, необходимо дальнейшее исследование. Вначале исследования включают определение аутоантител, иммуноглобулинов и уровня а1-антитрипсина. Дети и подростки проходят скрининговое обследование на болезнь Вильсона с определением уровня церулоплазмина. Выявленные повышения иммуноглобулинов сыворотки предполагают хронический аутоиммунный гепатит, но не являются окончательными. Аутоиммунный гепатит обычно диагностируется по наличию антинуклеарных антител (AHA) в титрах более 1:80 (у взрослых) или 1:20 (у детей), антигладкомышечных антител или антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKMI).

В отличие от острого гепатита, при подозрении на хронический гепатит необходима биопсия печени. Определенные случаи хронического гепатита могут проявляться только незначительным гепатоцеллюлярным некрозом и воспалительной инфильтрацией клеток, как правило, в области портальных венул, с нормальной ацинарной архитектоникой и небольшим фиброзом или вообще без фиброза. Такие случаи редко проявляются клинически и, как правило, не трансформируются в цирроз печени. В более тяжелых случаях при биопсии обычно обнаруживается перипортальный некроз с мононуклеарной клеточной инфильтрацией, сопровождаемый перипортальным фиброзом и пролиферацией желчных протоков различной степени выраженности. Ацинарная архитектоника может быть деформирована зонами повреждения и фиброза, иногда явный цирроз печени сочетается с признаками продолжающегося гепатита. Биопсия также проводится для оценки степени тяжести и стадии заболевания.

В большинстве случаев специфическая причина хронического гепатита не может быть установлена на основании биопсии, хотя случаи, вызванные инфекцией HBV, можно дифференцировать по наличию гепатоцитов типа «матового стекла» и специальной окраской компонентов HBV. Аутоиммунный гепатит обычно имеет более выраженную лимфоцитарную и плазмоклеточную инфильтрацию. У пациентов с гистологическими, но не серологическими признаками хронического аутоиммунного гепатита следует провести диагностику его различных вариантов; многие из них могут соответствовать синдромам перекреста.

Должны быть исследованы альбумин сыворотки и ПВ для оценки тяжести процесса; для печеночной недостаточности характерны низкий уровень альбумина и пролонгированное ПВ. Если при хроническом гепатите развиваются симптомы или признаки криоглобулинемии, особенно при хроническом гепатите С, должны быть исследованы уровни криоглобулина и ревматоидный фактор; высокие уровни ревматоидного фактора и низкие уровни комплемента также предполагают криоглобулинемию.

Пациенты с хроническим гепатитом В для исключения гепатоцеллюлярной карциномы должны ежегодно проходить УЗИ и анализ насывороточный а-фетопротеин, хотя мнения о рентабельности такой тактики расходятся. Пациенты с хроническим гепатитом С должны проходить скрининговое обследование на ГЦК только в случае развития цирроза печени.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Лечение хронического гепатита

Цель лечения заключается в терапии осложнений (например, асцит, энцефалопатия) и основной причины. Лекарственные препараты, ставшие причиной гепатита, должны быть отменены. Основные заболевания, такие как болезнь Вильсона, подлежат лечению. При хроническом вирусном гепатите В может быть полезной профилактика контактов; глюкокортикоидов и иммуносупрессивных препаратов следует избегать, так как они усиливают репликацию вирусов. Профилактические мероприятия в отношении контактов при инфекции HCV не требуются.

Лечение аутоиммунного гепатита

Глюкокортикоиды, в комбинации с азатиоприном или без, увеличивают продолжительность жизни пациентов с аутоиммунным гепатитом. Преднизолон обычно назначается в дозе 30-40 мг перорально 1 раз в сутки, затем доза снижается до самой низкой, которая поддерживает аминотрансферазы на нормальных или почти нормальных уровнях. Некоторые исследователи назначают параллельно азатиоприн по 1-1,5 мг/кг перорально 1 раз в сугки; другие добавляют азатиоприн только в том случае, если низкая доза преднизолона не поддерживает супрессию. Большинство пациентов нуждаются в длительной низкодозной терапии. Трансплантация печени показана только в финальной стадии заболевания.

Лечение хронического гепатита В

Лечение показано у НВеАg-позитивных пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз. Терапия направлена на элиминацию ДНК HBV и конверсию пациента от НВеАg к анти-НВе; исчезновение из сыворотки HBsAg наблюдается приблизительно у 10 % пациентов. Для лечения используют интерферон (IFN, обычно IFN-a 2b) или ламивудин.

Интерферон вводят подкожно в дозе 5 миллионов ME ежедневно или по 10 миллионов ME подкожно 3 раза в неделю в течение 4 месяцев. Приблизительно у 40 % пациентов этот режим элиминирует ДНК HBV и вызывает сероконверсию к анти-НВе; предвестником положительного эффекта обычно является временное повышение уровней аминотрансфераз. Интерферон применяется в виде инъекций и часто плохо переносится. Первые 1-2 дозы вызывают гриппоподобный синдром. Позже интерферон может вызвать усталость, недомогание, депрессию, супрессию костного мозга и, в редких случаях, бактериальные инфекции или аутоиммунные нарушения. У пациентов с прогрессирующим циррозом печени интерферон может ускорить развитие печеночной недостаточности, поэтому ЦП является противопоказанием к его применению. Другие противопоказания включают почечную недостаточность, иммуносупрессию, трансплантацию органа, цитопению и токсикоманию. Пациенты с инфекцией HBV и сопутствующей инфекцией вируса гепатита D обычно плохо поддаются терапии. В отличие от хронического гепатита С, при хроническом гепатите В использование пегилированного интерферона не было достаточно изучено, но первые сообщения кажутся обнадеживающими.

В качестве альтернативы назначается ламивудин по 100 мг перорально 1 раз в сутки. Хотя ламивудин, в отличие от интерферона, имеет немного нежелательных эффектов, но в то же время требует длительной терапии, часто в течение многих лет. Ламивудин уменьшает уровень ДНК HBV и уровни аминотрансфераз почти у всех пациентов, но после прекращения приема препарата рецидив наступает до сероконверсии с НВеАg к анти-НВеg. Сероконверсия наступает приблизительно у 15-20 % пациентов после одного года лечения, этот показатель увеличивается приблизительно до 40 % после 3 лет. Развитие резистентности к препарату является частым явлением при длительном лечении. В отличие от интерферона, ламивудин можно назначать пациентам с прогрессирующим циррозом печени при инфекции HBV, так как он не провоцирует развитие печеночной недостаточности. Комбинация интерферона и ламивудина оказывается не более успешной, чем терапия только одним препаратом.

Адефовир (принимается перорально), вероятно, станет стандартным препаратом для лечения хронического гепатита В, но необходимы дальнейшие исследования. Это в целом безопасный препарат, резистентность развивается редко.

Трансплантацию печени нужно рассматривать только в финальной стадии заболевания печени, вызванного HBV, но инфекция агрессивно атакует трансплантат и прогноз менее благоприятен, чем при трансплантации печени, выполненной по другим показаниям. Долгосрочная терапия ламивудином после трансплантации улучшает исход.

Лечение хронического гепатита С

При хроническом гепатите С лечение показано в том случае, если уровни аминотрансфераз повышены, а результаты биопсии демонстрируют активный воспалительный процесс с развитием фиброза. Терапия направлена на элиминацию РНК HCV (устойчивый ответ), которая сопровождается постоянной нормализацией уровня аминотрансфераз и прекращением гистологического прогрессирования процесса.

Комбинированное лечение пегилированным интерфероном-плюс рибавирин дает лучшие результаты. Введение пегилированного интерферона- 2Ь в дозе 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю и пегилированного интерферона-2а в дозе 180 мкг подкожно 1 раз в неделю дает сопоставимые результаты. Рибавирин обычно назначается в дозе 500-600 мг перорально 2 раза в сутки, хотя дозы 400 мг 2 раза в сутки может быть достаточно при генотипах вируса 2 и 3.

Генотип HCV и вирусная нагрузка определяются перед началом лечения, так как от этого зависит режим лечения. Генотип 1 встречается чаще всего и относительно резистентен к терапии. Комбинированная терапия назначается на 1 год; устойчивый ответ наблюдается приблизительно у 45-50 % пациентов. Результаты более благоприятны у пациентов на ранней стадии заболевания и менее благоприятны при уже развившемся циррозе печени. Вирусная нагрузка HCV должна быть определена через 3 месяца; если уровень РНК не уменьшается к этому времени, по крайней мере, на 2 log по сравнению с исходной, лечение прекращается.

Менее часто встречающиеся генотипы 2 и 3 легче поддаются лечению. Комбинированная терапия требуется только на 6 месяцев и вызывает полный устойчивый ответ приблизительно у 75 % пациентов. Более длительное лечение не улучшает результаты.

При применении пегилированного интерферона возникают такие же нежелательные эффекты, как и при применении стандартного интерферона, но они могут быть несколько менее тяжелыми. У некоторых пациентов с тяжелыми нежелательными явлениями лечение должно быть прекращено. Препарат нужно назначать с осторожностью и вообще не назначать пациентам с наркозависимостью или большими психическими расстройствами. Рибавирин обычно хорошо переносится, но часто вызывает гемолитическую анемию; дозировка должна быть уменьшена, если гемоглобин снижается до уровня менее 10 г/дл. Рибавирин является тератогенным препаратом и для мужчин, и для женщин; в течение всего периода лечения и еще 6 месяцев после завершения лечения пациенты должны применять надежные меры контрацепции. Пациентам с непереносимостью рибавирина следует назначать пегилированный интерферон, но монотерапия интерфероном не так эффективна, как комбинированное лечение. Монотерапия рибавирином не дает никакого эффекта.

В большинстве центров трансплантации для взрослых пациентов самым частым показанием к проведению трансплантации печени является прогрессирующий цирроз печени в результате инфекции HCV. Хотя инфекция HCV рецидивирует и в трансплантате, течение инфекции обычно затяжное и долгосрочная выживаемость относительно высока.

Прогноз хронического гепатита

Прогноз является очень вариабельным. Хронический гепатит, вызванный лекарственными препаратами, часто разрешается полностью после отмены препарата. Без лечения случаи, вызванные инфекцией HBV, могут разрешаться (редко), прогрессировать быстро или медленно в течение десятилетия с трансформацией в цирроз печени. Разрешение процесса часто начинается с транзиторного утяжеления заболевания и приводит к сероконверсии НВеАg на анти-НВе . При сопутствующей инфекции HDV возникает самая тяжелая форма хронического гепатита В; без лечения цирроз печени развивается у 70 % пациентов. Неизлеченный хронический гепатит С приводит к развитию цирроза печени у 20-30 % пациентов, хотя этот процесс может длиться десятилетиями. Хронический аутоиммунный гепатит обычно поддается терапии, но иногда ведет к прогрессирующему фиброзу и нередко к циррозу печени.

Хронический гепатит В увеличивает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы; риск также увеличивается при хроническом гепатите С, но только в случае развития цирроза печени.