Гепатит дельта новое в лечении

Расставание с «дельтой»: 10 главных вопросов о гепатите D

Что нужно знать о самом агрессивном виде вирусного гепатита, который до недавнего времени считался неизлечимым.

По оценке Всемирной организации здравоохранения, гепатитом D в мире болеют от 25 млн до 45 млн человек. Как правило, это взрослые. В масштабе 7,5-миллиардного населения Земли — как будто немного. Однако у этого заболевания есть как минимум две особенности, которые заставляют взглянуть на эти цифры под другим углом.

Первая — вирус HDV, вызывающий гепатит D, связан с вирусом HBV, патогеном гепатита B. Только при наличии второго может развиться первый. В среднем около 5% пациентов, страдающих гепатитом B, заболевают и «дельтой». Впрочем, в отдельных регионах мира этот показатель может достигать 20-30%. В России к таким «проблемным» географическим зонам относятся, например, республики Тыва, Якутия и Дагестан.

Вторая — эпидемический характер заболевания. На неблагополучных территориях вирус HDV достаточно быстро распространяется вместе с гепатитом B и резко повышает риск развития у пациентов цирроза и рака печени. Поэтому «орфанность» гепатита D весьма условна, а вред здоровью он наносит существенный.

Каждый пациент с выявленным гепатитом B (точнее, те, у кого обнаружен его маркер HBsAg) должен регулярно делать анализ крови на выявление специфических иммуноглобулинов IgG. Они вырабатываются в организме в ответ на вирус гепатита D. Это стандартный иммуноферментный анализ, при положительном результате которого обязательно проведение ПЦР для определения РНК вируса гепатита D.

Тестирование на HDV имеет смысл лишь у пациентов с хронической HBV-инфекцией (положительном тесте на HBsAg) и должен осуществляться не реже 1 раза в 6 месяцев. Это чрезвычайно важно, поскольку «дельта» может вызвать молниеносное развитие фатальных последствий этого заболевания печени.

Механизмы передачи этого вируса совпадают с таковыми у гепатита B: парентеральный путь (через кровь), половой путь, изредка — вертикальная передача (от матери к ребенку).

До недавнего времени эффективного лечения этого заболевания не существовало. Обычно применялась терапия пегилированными интерферонами, однако эта терапия характеризовалась крайне низкой частотой излечения: у большинства пациентов после завершения терапии отмечался рецидив гепатита и не снижался риск формирования цирроза и рака печени.

В странах Европы и США главным методом лечения гепатита D выступала трансплантация печени, но в России этот путь для подавляющего большинства пациентов был фактически недоступным.

В конце 2019 года компания «Гепатера» зарегистрировала в России препарат булевиртид, который в мае 2020 года стал использоваться в реальной клинической практике многих медицинских организациях страны. Его торговое наименование — Мирклудекс Б. В 2020 году булевиртид зарегистрирован в странах Евросоюза.

Прямо сейчас проводится мультицентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование препарата в лечении гепатита D, в том числе в клинических центрах США. Суммарно во всех клинических испытаниях принимают участие 559 человек — из России, Германии, Франции, Италии, США, Румынии, Молдавии и Грузии. Промежуточные результаты терапии становятся очевидными через три — пять месяцев, а детализированные отчеты будут составлены по прошествии 144 недель с начала получения препарата.

Комбинированная терапия пегилированным интерфероном с булевиртидом позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа у 73% пациентов против 10% при использовании традиционной терапии пегилированными интерферонами. Кроме того, на фоне терапии булевиртидом отсутствие прогрессии патологий печени документировано у 60% больных без цирроза и у 70% с циррозом. Около трети пациентов избавились не только от гепатита D, но и от гепатита В.

Специализированные исследования в этом направлении пока только ведутся, однако предварительные данные одного масштабного проекта свидетельствуют, что булевиртид обладает потенциалом и в терапии гепатита B. Данные, полученные на первых этапах российских исследований, выявили, что примерно у трети пациентов при терапии булевиртидом излечивается и гепатит B.

Стоимость терапии гепатита D булевиртидом составляет порядка 123 тысяч рублей в месяц.

Минимальная продолжительность лечения в настоящий момент составляет 1 год. Рекомендованный срок может измениться по окончании всех клинических испытаний, однако едва ли он будет меньше. Связано это с поиском оптимального срока лечения, обеспечивающего максимальную частоту излечения пациентов.

Препарат доступен в России и странах Евросоюза. В рамках клинических исследований препарат доступен в США, Германии, Франции, Италии, Румынии, Молдавии и Грузии. В ближайшее время список стран с постоянной регистрацией булевиртида наверняка расширится.

Звонить по телефону горячей линии 8 (800) 775-19-96 Фонда доказательной медицины. Его сотрудники обладают актуальной информацией о том, где можно обследоваться и пройти лечение, в том числе в рамках программы государственных гарантий бесплатной медицинской помощи гражданам. Если у вас или у ваших близких выявили заболевание, или вы подозреваете, что контактировали с носителем вирусного гепатита, начните со звонка.

Читайте также:  Признаки гепатита в с

Источник

Успешное лечение гепатита D: лонафарниб с интерфероном лямбда

Лидеры — это продавцы надежды.

Наполеон I Бонапарт, император французов

«Эйгер байофармасьютикалс» (Eiger BioPharmaceuticals) раскрыла итоговые результаты клинической проверки экспериментального лечения хронического вирусного гепатита D при помощи комбинации из пегилированного интерферона лямбда (peginterferon lambda) и лонафарниба (lonafarnib), усиленного ритонавиром (ritoir).

О чём вообще речь

Гепатит D (гепатит дельта) — заболевание, вызываемое вирусом гепатита D (HDV), небольшой сферической оболочечной частицей, имеющей сходство как с вироидом, так и вирусоидом. HDV позиционируется субвирусным спутником (вирус-сателлит), поскольку его сборка, репликация и распространение происходят только в присутствии вируса гепатита B (HBV). Связано это с тем, что HDV проникает в клетки печени благодаря поверхностному белку гепатоцитов, осуществляющему сопряженный транспорт таурохолата натрия (NTCP): вирус распознает рецептор последнего посредством N-концевого домена поверхностного антигена HBV (HBsAg). Другими словами, HDV не располагает всеми генами, необходимыми для своего жизненного цикла.

Заражение HDV происходит либо одновременно с инфицированием HBV (коинфекция), либо позже — при имеющемся носительстве HBV или после того как развился хронический гепатит B (суперинфекция). Среди факторов риска (таких же, как для HBV): использование внутривенных наркотических средств, применение концентратов факторов свертывания крови, сексуальные контакты с носителями HDV.

Коинфекция и суперинфекция усиливают тяжесть осложнений, если сравнивать с заражением одним лишь HBV. Это проявляется в виде повышенной вероятности печеночной недостаточности в случае обострения заболевания, ускоренного прогрессирования до цирроза печени, более высокого риска гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) при хроническом течении болезни.

Гепатит D трудно поддается лечению. Сейчас применяют пегилированный интерферон альфа, который подавляет вирусную активность, но лишь до того момента, пока его назначают. Профилактика предполагает вакцинацию против вируса гепатита B.

Оценочно, во всем мире зараженных гепатитом D насчитывается 15-20 млн человек. Считается, что HDV присутствует у 4,3-5,7% носителей хронического HBV.

Что получилось

Клиническое исследование LIFT (NCT03600714) фазы IIa привлекло взрослых пациентов (n=26) с вирусным гепатитом D. Участникам назначали инъекционный интерферон лямбда (по 180 мкг один раз в неделю) вместе с пероральными лонафарнибом и ритонавиром (по 100 и 50 мг соответственно — два раза в день). По прошествии 24-недельного курса лечения результаты следующие:

  • 77% участников (n=17/22) вышли к первичной конечной точке, заявленной снижением РНК HDV хотя бы на 2 log10 ME/мл (то есть минимум в 100 раз);
  • медиана снижения РНК HDV составила 3,2 log10 ME/мл (95% ДИ: 2,50-3,93; p<0,0001);
  • 50% испытуемых (n=11/22) добрались до статуса, когда РНК HDV ниже уровня количественного определения (BLOQ) или вообще не определяется.

По истечении 48 недель (по прошествии 24 недель наблюдений после завершения курса лечения):

  • 23% (n=5/22) сохранили вышеуказанный статус;
  • 55% (n=1/20) продемонстрировали, согласно анализу биоптатов печени, улучшение индекса гистологической активности (HAI), причем у 30% (n=6/20) он улучшился минимум на 2 балла.

Механизм действия

«Эйгер» сделала ставку на комплексный подход к лечению гепатита D, предполагающий участие двух лекарственных средств:

Лонафарниб (lonafarnib) — пероральный ингибитор фарнезилтрансферазы (FTase). Это фермент участвует в модификации белков в ходе пренилирования — добавления гидрофобных молекул к белку или химическому соединению. Внутриклеточный процесс пренилирования необходим для окончательной сборки вируса. Блокирование пренилирования большой изоформы дельта-антигена (L-DHAg) сдерживает репликацию HDV. Поскольку пренилирование контролируется исключительно организмом хозяина, существует высокий барьер для развития резистентности к лонафарнибу ввиду мутаций вируса.

Пегилированный интерферон лямбда (PEG-IFN-λ), характеризуясь хорошо изученными эффектами стимулирования иммунной системы в ответ на вирусную инфекцию, таргетирует рецепторы интерферона III типа, а не I типа как в случае расхожего пегилированного интерферона альфа (PEG-IFN-α). Поскольку рецепторы III типа высоко экспрессируют на гепатоцитах и почти отсутствуют на гемопоэтических и клетках центральной нервной системы, интерферон лямбда характеризуется резко сниженными числом и выраженностью отрицательных побочных реакций, таких как нейтропения, тромбоцитопения, гриппоподобные и опорно-двигательные симптомы.

Что дальше

«Эйгер» продолжает 48-недельное клиническое испытание D-LIVR (NCT03719313) фазы III, в котором оцениваются композитные вирусологические и биохимические исходы от добавления лонафарниба с ритонавиром к пэгинтерферону альфа-2a (PEG-IFN-α2a).

Общая картина

Единственным одобренным лекарственным препаратом, специфически нацеленным на вирус гепатита D, является «Мирклудекс Б» (Myrcludex B, булевиртид), предложенный немецкой «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals) при партнерской поддержке русской «Гепатера» (Hepatera).

  • Булевиртид (bulevirtide), впервые коммерциализированный в России, предназначен для лечения хронического гепатита B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов.
  • Булевиртид также получил условное маркетинговое разрешение в Европейском союзе, где проходит под брендовым наименованием «Гепклудекс» (Hepcludex).
  • Несмотря на приличную терапевтическую результативность булевиртида, к нему всё же есть ряд претензий.

Источник

«Мирклудекс Б»/«Гепклудекс»: новые доказательства успешности лечения вирусного гепатита D

«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) поделилась промежуточными результатами двух клинических испытаний, проверяющих булевиртид (bulevirtide) в лечении хронического вирусного гепатита D.

Собранные результаты будут включены в регистрационное досье на булевиртид, запланированное к отправке в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в текущем 2021 году.

Читайте также:  Днк вируса гепатита b методом пцр количественно расшифровка

Булевиртид — первый в мире и пока единственный лекарственный препарат, одобренный для лечения хронического вирусного гепатита D.

В конце ноября 2019 года Россия стала первой страной в мире, разрешившей применение «Мирклудекс Б» (Myrcludex B, булевиртид). В конце июля 2020 года «Гепклудекс» (Hepcludex, булевиртид) был условно одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для реализации на территории Европейского союза.

Примечательна разница в показаниях для применения булевиртида. Так, в России «Мирклудекс Б» предназначен для лечения хронического гепатита B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов. В Европе «Гепклудекс» предназначен для лечения хронического вирусного гепатита D у взрослых с наличием его РНК в плазме (или сыворотке) и компенсированным заболеванием печени.

На дату конца июня 2021 года, чтобы купить «Мирклудекс Б», необходимо было выложить 160 тыс. российских рублей. На данный момент точно неизвестно, как долго придется лечиться: не исключено, для выхода к устойчивой ремиссии хронического вирусного гепатита D булевиртид придется принимать на протяжении нескольких лет.

В марте 2021 года «Гилеад» закрыла сделку по приобретению немецкой «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals), стоящей за разработкой булевиртида, который прошел клинические исследования при поддержке русской «Гепатера» (Hepatera). Американская фармкомпания заплатила 1,15 млрд евро (1,4 млрд долларов) наличными и пообещала еще до 300 млн евро (365 млн долларов), если булевиртид получит регуляторное одобрение в США.

Подробности

Продолжающееся клиническое испытание MYR301 (NCT03852719) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), охватившее взрослых пациентов (n=150) с хроническим вирусным гепатитом D (HDV) с циррозом печени или без него, проверяет долгосрочную эффективность и безопасность булевиртида с последующими многолетними наблюдениями в попытках выяснить длительность сохранения статуса подавления вируса без какой-либо терапии.

Участникам ежедневно подкожно назначают булевиртид в дозе 2 мг или 10 мг либо никакого противовирусного лечения. По прошествии 48 недель, когда будут сняты основные результаты, группа без лечения начнет получать 10 мг булевиртида каждый день. Всё исследование продлится 144 недели.

Первичная конечная точка установлена комбинированным вирусологическим и биохимическим ответом, под которым понимается, во-первых, неопределяемый (высокоточным методом ПЦР) уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log10 ME/мл (то есть в 100 раз) и, во-вторых, нормализация уровня АЛТ.

Среди вторичных конечных точек: неопределяемый уровень РНК HDV, нормализация уровня АЛТ, изменение жесткости (эластографическое) печени.

Согласно промежуточным результатам, после 24 недель лечения пропорция пациентов, достигших комбинированного ответа, составила 37% (n=18/49) и 28% (n=14/50) соответственно в группах 2- и 10-мг дозы булевиртида (p<0,001) и 0% в группе без терапии.

Вирусологический ответ продемонстрирован у 55% (n=27/49), 68% (n=34/50) и 4% (n=2/51) участников. Биохимический ответ зафиксирован у 53% (n=26/49), 38% (n=19/50) и 6% (n=3/51) испытуемых.

Если говорить о численном снижении вирусной нагрузки, уровень РНК HDV упал в среднем на 0,510 и 0,641 log10 ME/мл. В группе без лечения вирусная нагрузка, напротив, выросла на усредненных 0,025 log10 ME/мл.

Профиль безопасности булевиртида характеризовался приемлемой переносимостью. Не выявлено каких-либо серьезных побочных реакций или приведших к прекращению лечения негативных событий. Реакции по месту введения булевиртида были редки и носили легкую степень выраженности. Симптоматического повышения общего уровня желчных кислот не зафиксировано.

Продолжающееся клиническое исследование MYR204 (NCT03852433) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), привлекшее взрослых пациентов (n=175), сосредоточено на задаче функционального излечения хронического вирусного гепатита D путем комбинации булевиртида с пегилированным интерфероном альфа-2а (такое сочетание проявляет достоверный синергизм действия) с последующим применением только булевиртида для поддержания статуса ремиссии.

Группы комбинированной терапии на протяжении 48 недель получают ежедневно булевиртид (в дозе 2 или 10 мг) вместе с еженедельным пэгинтерфероном альфа-2а (в дозе 180 мкг), затем в течении 48 недель только булевиртид, наконец за ними наблюдают еще 48 недель.

Группа монотерапии булевиртидом получает его в дозе 10 мг сроком 96 недель с последующими 48-недельными наблюдениями.

Контрольной группе еженедельно назначают 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а в течение 48 недель с последующими 48-недельными наблюдениями.

Согласно промежуточным данным, после 24 недель лечения доля пациентов, достигших комбинированного ответа, была выше среди тех, кто получал булевиртид, причем самый высокий показатель ответа наблюдался в группе монотерапии.

Подробные результаты появятся чуть позже.

Источник

Гепатит форум

7. О нуках. Нужно ли их добавлять к ПВТ?

Нуками мы коротко называем аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Это:

ламивудин (эпивир, зеффикс)

клевудин

телбивудин (себиво)

адефовир (гепсера)

эмтрицитабин (эмтрида)

рибавирин (для лечения В не используется)

энтекавир (бараклюд)

тенофовир (виреад, вирид,)

эмтрицитабин+тенофовир (трувада)

Подавляют репликацию вируса В, но не способны повлиять на размножение дельты. К тому же особенность препаратов такова, что принимать их нужно долгое время, минимум 5-6 лет, возможно пожизненно. При прекращении приема может развиться обострение гепатита с резким ростом вирусной нагрузки.

Читайте также:  Ломота тела при гепатите

Во врачебной среде пока нет единого мнения насчет нуков при лечении дельты — по логике было бы разумно их добавлять, если ДНК ГВ представлено большИм или бОльшим количеством, чем вирус дельты, типа варианты а) и в).

Есть несколько КИ, например: https://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00932971?cond=%22Hepatitis+D%22&rank=3 — ИНФ+тенофовир,

https://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00117533?cond=%22Hepatitis+D%22&rank=8 — ИНФ+рибавирин

результаты неизвестны.

Так что добавление нуков к ИНФ пока является личной инициативой пациента или врача, и экспериментом.

Сразу необходимо сказать: из всех перечисленных нуков следует исключить ламивудин и клевудин как вызывающие быстрое развитие мутаций вируса В и его устойчивость к лечению (резистентность). Наименьшее развитие резистентности и наибольшая активность у тенофовира-виреада, но он может вызвать довольно серьезные осложнения. Наиболее популярный и безопасный из препаратов на сегодня — энтекавир-бараклюд.

8. Чем лечиться, если есть противопоказания к ИНФ-терапии?

Это случается…например, если есть аутоиммунное заболевание, тяжелое общее состояние, аллергия на ИФН или компоненты, тяжелое поражение щитовидной, хронический панкреатит и пр.

Раньше инфекционисты просто умывали руки…Но в протоколах 2012 г. появилась рекомендация вести в этих случаях гепатит-дельта как гепатитВ — то есть, если есть репликация вируса В, есть фиброз, есть признаки активности воспаления — использовать те же нуки в попытке придавить хотя бы один вирус и этим облегчить состояние печени. На практике — бараклюд или виреад пожизненно…или до появления нового лекарства…или до трансплантации печени.

9. Критерии успешного лечения

Элиминация вирусов В и Д (исчезновение их ДНК и РНК), и, в обязательном порядке! элиминация HBsAg. Пока антиген остается — сохраняется и опасность рецидива (возврата).

10. Когда надо останавливать терапию, как безуспешную?

Вопрос сложный. Дело в том, что небольшие колебания количества обоих вирусов часто наблюдаются на ПВТ пегами, и, до 52-56 недели это считается допустимым. Часто вирус В быстро уходит в минус, но РНК дельты и HBsAg остаются. Но их количество хотя и медленно, очень медленно, но снижаются. В этом случае, конечно, имеет смысл продолжать лечение.

Другое дело — вирусный прорыв, то возрастание количества вируса в разы на фоне ПВТ.

Пожалуй, при 1-м генотипе дельты такое встречается чаще всего. К сожалению.

(Ю.М. Алхазов описал подобный случай на русмедсерв, лечил мальчика 10 лет. До 56 недель все шло хорошо, нагрузки и трансаминазы снижались, вирус В упал аж до 50 копий — в другой лабе написали бы минус. HBsAg тоже снижался, и даже дельта опустилась до нескольких тысяч копий. Успех? Не тут то было — к 72 неделе количество РНК Д взлетело до сотен миллионов…Следом — именно следом за дельтой поползло вверх и количество HBsAg…ДНК В осталось на низком уровне. Лечение прервали, продолжать было бессмысленно.

Ю.М. сначала выложил этот печальный график, потом убрал его. Но я запомнила, потому что у меня было точно то же самое — также В ушел в минус, а дельта к концу лечения дала страшный взлет).

Запомните это! Количество ДНК В не может служить показателем успешного лечения дельта-гепатита, только количество РНК Д дает ясную картину. Вот поэтому без определения количества вируса дельты нельзя говорить о правильной тактике лечения.

11. Где можно сделать анализ РНК ГД количественно?

Пока только одна лаборатория в России выполняет этот анализ, в Санкт-Петербурге, при инфекционной больнице им. Боткина.

Анализ сдается в Больнице Боткина на ул. Миргородская, д. 3, стоит анализ 2800 рублей, вот телефоны 8(812)7177032, 8(812)7172715. Этот анализ принимают только в понедельник и вторник с 8.00 до 15.00, принимают его через неделю, т.е. неделю принимают и следующий раз через неделю. Готовится он 5 дней, но нужно договариваться кто заберет анализ, по телефону результат не сообщают и на эл. почту не высылают.(сообщила Таточка)

Клиники Германии, где определяют дельту количественно.

1. Klinik fur Gastroenterologie,

Hepatologie und Endokrinologie

Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg-Str. 1

30623 Hannover

Fax: +49 0511 532-4896

тел. +49 0511-532-3779 K2 Ebene H

: Gastro-Privatambulanzmh@hannover.de

2. Medizinische Fakultet der Universitet Heidelberg, Innere Medizin IV

Heidelberg, Germany, 69120

Клиники в Азии, где можно сделать РНК дельты количественно:

1. Тайвань

Taiwan

National Taiwan University Hospital

Taipei, Taiwan, 100

: Pei-Jer Chen, M.D.; Ph.D.

886-2-23123456 ext 7072

peijer@ha.mc.ntu.edu.tw

2. Турция, Анкара

почт. адрес:

Prof. Cihan Yurdaydin

Hepatology Institute, Chief

University of Ankara

Professor of Gastroenterology

Department of Gastroenterology

University of Ankara Medical School

Ankara,

Turkey

: cihan.yurdaydin@medicine.ankara.edu.tr

Лучше зажечь одну маленькую свечу, чем проклинать темноту. (Конфуций)

Гепатит В+Д, декомпенсированный цирроз. Бараклюд с октября 2012. В мае 2013 обнаружена ГЦК. 23.08 операция РЧА, результат — рецидив ГЦК и рост опухоли.

16 января 2014 трансплантация!

Адваграф 4 мг, микофенолат/мофетил 0,5 г. Бараклюд 0,5. + еще много чего.

Источник