Гепатит с аутоиммунным компонентом

Аутоиммунный гепатит — это хроническое воспаление печени, вызванное иммунной реакцией на ее ткани и приводящее к постепенному разрушению структуры органа. Болезнь нередко протекает бессимптомно, но возможно и молниеносное течение со стремительным развитием печеночной недостаточности. Чаще всего периоды обострений чередуются со спонтанными ремиссиями.

Заболевание встречается нечасто: на всю Россию насчитывается около 20 тысяч пациентов1. Женщины болеют в 12 раз чаще мужчин2. Болезнь может возникнуть в любом возрасте, но в целом отмечают два возрастных пика заболеваемости: 15–24 и 45–55 лет.

Классификация аутоиммунного гепатита

Аутоиммунный гепатит классифицируют по типу антител к тканям печени (аутоантител), циркулирующих в крови:

• I тип. Преобладают антитела против белков ядер клеток (антинуклеарные) и/или антитела против белков гладкомышечных клеток. При этом виде аутоиммунного гепатита организм быстро и хорошо реагирует на лечение, примерно у 20% пациентов ремиссия продолжается и после завершения терапии. Без лечения цирроз печени развивается в среднем за три года.
• II тип. Довольно редкий, выявляется примерно у 15% пациентов. Обнаруживаются антитела к фрагментам мембран внутриклеточных структур (микросомам) печени и почек. Плохо поддается лечению, без терапии приводит к циррозу примерно в два раза быстрее, чем I тип.
• III тип. В крови циркулируют антитела к белку под названием растворимый антиген печени, он находится внутри гепатоцитов. Некоторые специалисты считают его разновидностью I типа аутоиммунного гепатита, течение этой болезни и ее особенности недостаточно изучены.

Причины аутоиммунного гепатита 

Аутоиммунное воспаление может спровоцировать вирус

Врачи до сих пор не нашли точного ответа, почему именно возникает это заболевание. Довольно четко прослеживается наследственная предрасположенность: известно пять различных видов мутаций в системе генов, отвечающих за иммунный ответ. Кроме того, известно, что аутоиммунный гепатит нередко сочетается с другими хроническими воспалительными заболеваниями, вызванными неадекватной реакцией иммунитета: аутоиммунным тиреоидитом, хроническим язвенным колитом, гломерулонефритом и другими. Однако наличие наследственной предрасположенности еще не означает, что заболевание непременно разовьется. Скорее всего, для начала аутоиммунной реакции необходимы «запускающие» триггеры. Ими могут стать:

• вирусные инфекции (простой герпес, корь, гепатит, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и др.);
• воздействие некоторых лекарств (миноциклин, диклофенак, метилдопа, инфликсимаб, этанерсепт).

При неудачном сочетании генетической предрасположенности и внешних факторов в организме уменьшается количество клеток, тормозящих иммунный ответ (Т-супрессоров).  Иммунитет становится чрезмерно активным, начинает воспринимать ткани печени как чужеродные и, стремясь избавиться от «агрессора», вырабатывает антитела. Они соединяются с белками печени и разрушают её клетки.

Симптомы аутоиммунного гепатита

Примерно в четверти случаев аутоиммунный гепатит протекает бессимптомно. Повышение АСТ и АЛТ (ферментов печени) в крови обнаруживают случайно во время биохимического исследования, выполненного по другому поводу.

Заболевание может начаться по типу острого гепатита: внезапная слабость, высокая температура, желтуха, боль в области печени, темная моча.

Нередко первым проявлением болезни становится развернутая картина цирроза печени: истощение, скопление жидкости в брюшной полости, периферические отеки, расширение подкожных вен живота и т. д.

Чаще же всего при аутоиммунном гепатите обнаруживается совокупность печеночных и внепеченочных проявлений.

«Печеночные» симптомы довольно типичны для любого поражения этого органа:

• слабость;
• сонливость;
• анорексия (потеря аппетита);
• тошнота;
• боль в правом подреберье;
• желтуха;
• кожный зуд.

Кроме этого, возможны и внепеченочные проявления:

• беспричинная температура;
• кожный васкулит;
• боли в суставах и/или мышцах;
• увеличение лимфатических узлов;
• плеврит;
• перикардит;
• миокардит.

Эти симптомы нередко гораздо интенсивнее, чем проявления со стороны печени, что вводит в заблуждение и самого пациента (который обращается не к гепатологу, а к другим специалистам), и врачей. Отсюда диагностические ошибки.

Диагностика аутоиммунного гепатита

Прежде всего, врач должен исключить другие причины воспаления печеночной ткани: вирусные, токсические, алкогольные гепатиты.

УЗИ и другие методы визуализации печени могут продемонстрировать изменения структуры органа, но они не дают представления о причинах повреждения. Поэтому необходима комплексная диагностика, чтобы исключить возможные злокачественные патологии.

Гораздо более показательным является биохимическое и иммунологическое исследования крови:

• высокий уровень белка в плазме крови;
• повышен уровень сывороточных гамма-глобулинов, IgG;
• повышены уровни АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ;
• в крови выявляются антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM-l) или антитела к растворимому печеночному антигену (анти-LKM-l);
• увеличена СОЭ.

Наиболее показательно в диагностическом отношении гистологическое исследование печени – биопсия. Для этого под контролем УЗИ специальной иглой у пациента забирают некоторое количество печеночной ткани и изучают ее под микроскопом.

Лечение аутоиммунного гепатита 

Поскольку в основе болезни — воспаление, вызванное чрезмерной активностью иммунитета, базисная терапия аутоиммунного гепатита включает препараты, одновременно подавляющие и воспаление, и иммунитет. Как правило, лечение начинают с глюкокортикоидов, при их недостаточной эффективности к схеме лечения добавляют цитостатики. Курс терапии длительный, минимальный срок непрерывного приема лекарств — 2 года. После нормализации лабораторных показателей проводят биопсию печени, и, если она подтверждает прекращение воспалительного процесса, препараты отменяют. Но пациент должен оставаться под врачебным наблюдением и регулярно сдавать анализы крови, чтобы вовремя выявить возможный рецидив. В случае рецидива терапию возобновляют.

Для поддержания функции органа в составе комплексного лечения рекомендованы препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты (урсосан). Она способствует стабилизации мембран гепатоцитов, защищает клетки печени и помогает им восстановится, уменьшает активность воспаления, замедляет развитие фиброза печени. Кроме того, УДХК нормализует желчеотток (при любом нарушении работы печени ухудшается качество желчи) и снижает уровень холестерина в организме.

При неуклонном прогрессировании заболевания, развитии цирроза и печеночной недостаточности может быть рекомендована трансплантация печени. Правда, рецидив аутоиммунного гепатита возможен и после пересадки органа.

Прогноз и профилактика

Прогноз у заболевания серьезный. У 30–65% пациентов уже при первичном обследовании обнаруживают цирроз печени. Без лечения пятилетняя выживаемость составляет 50%, десятилетняя — 10%. Однако при адекватно подобранной терапии и выполнении рекомендаций врача прогноз значительно улучшается. На фоне лечения десятилетняя выживаемость больных достигает 93%.

Профилактики аутоиммунного гепатита не существует.

Примечание:

1 Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. Российская гастроэнтерологическая ассоциация. М. 2013.

2 В.В. Сквoрцoв, А.Н. Гoрбaч. Аутоиммунный гепатит: диагностика и лечение. Эффективная фармакотерапия, 2018.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный ­гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

Классификация

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

1. АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, ­SMA).
2. При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
3. АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].



Этиопатогенез

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

Факторы патогенеза ­АИГ:

• провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными ­инфекциями;
• угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к ­аутоантигенам;
• нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его ­«правильность»;
• молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С [2,4];
• фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных ­средств.

Клиника

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

• гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая ­анемия);
• гастроэнтерологического (воспалительные заболевания ­кишечника);
• ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная ­склеродермия);
• эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный ­диабет);

и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Диагностика АИГ

Диагностика аутоиммунного гепатита основывается на:

• результатах исследований: клинического, серологического и иммунологического;
• исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

АИГ 1 и 3 типа схожи по демографическим характеристикам заболевших, профилю HLA, активности воспалительного процесса и ответу на терапию. Существенные отличия имеет АИГ 2 типа, поражающий чаще детей и подростков и обычно имеющий острое начало и более тяжелое ­течение.

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий ­холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Для больных, у которых в течение 4 лет не удалось достичь ремиссии и приостановить развитие цирроза, метод выбора — трансплантация печени. 10‑летняя выживаемость у пациентов, перенесших эту операцию, достаточно высока (75–85 %), однако и доля рецидивов достигает 11–41 %. Сохранение аутоантител в крови не является признаком рецидива АИГ и не позволяет предсказать его ­развитие.

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой ­патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

1. Гипергаммаглобулинемия — один из наиболее доступных тестов. Показательно повышение уровня IgG при нормальном уровне IgA и IgM. Однако существуют трудности при работе с пациентами с исходно низким уровнем IgG, а также с пациентами (5–10 %) с нормальным уровнем IgG при АИГ. В целом этот тест считается полезным при мониторинге активности заболевания на фоне лечения [6].
2. Наличие аутоантител. При этом антитела типов ANA и SMA не являются специфическим признаком аутоиммунного гепатита, также как и антитела anti-LKM-1, встречающиеся у 1/3 детей и малой части взрослых, страдающих АИГ. Только антитела anti-SLA/LP специфичны для АИГ. Также у пациентов могут определяться антитела к двухцепочечной ­ДНК.
3. Гистологические изменения, оцениваются в комплексе с предыдущими показателями. Не существует строго патогномоничных признаков АИГ, но многие изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в разной степени Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Воспалительные инфильтраты способны «отсекать» и разрушать отдельные гепатоциты, проникая в паренхиму печени, — данное явление описано как ступенчатый (мелкоочаговый некроз), пограничный гепатит (interface hepatitis). Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием розеток и некрозом отдельных гепатоцитов — рис. 2. Для фульминантного течения часто характерны центролобулярные некрозы. Также могут наблюдаться мостовидные некрозы, соединяющие соседние перипортальные поля [2, 6].
4. Отсутствие маркеров вирусного ­гепатита.
5. Международной группой по исследованию АИГ разработана балльная система для оценки достоверности диагноза — табл. 1.

Лечение аутоиммунного гепатита

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Ответ на лечение

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть ­следующими:

• Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 ­раза).
• Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не ­происходит.
• Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не ­происходит.
• Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных ­показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные ­показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

• отсутствие ответа на ­препарат;
• отсутствие комплаенса и приверженности ­терапии;
• непереносимость ­препаратов;
• наличие перекрестных ­синдромов;
• гепатоцеллюлярная ­карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза ­печени).