Использование интерферон и рибавирин для лечения гепатита с

Содержание статьи

Лечение хронического активного гепатита С вирусной этиологии интерфероном в сочетании с рибавирином

Статьи

Опубликовано в журнале:
Российский Гастроэнтерологический журнал »» № 2’99

ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ А.С. Логинов, В.Д. Ткачев, С.Д. Шепелева
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии. Москва

РЕЗЮМЕ

Лечение хронического активного гепатита С вирусной этиологии до настоящего времени остается сложной задачей. Одной из причин этого выступает патогенетическая гетерогенность заболевания, связанная, главным образом, с наличием 6 основных генотипов и ряда подтипов вируса С, о чем нами упоминалось в предшествующей публикации [2]. Следует также отметить, что вирус гепатита С (HCV), в отличие от HBV, оказывает прямое цитопатическое действие на клетки-мишени [4]. С 1994 года в России была введена государственная регистрация случаев заражения HCV. За последние годы отмечен рост числа заболеваний хроническим гепатитом С до 7,6 на 100 тысяч населения. Согласно специально проведенным исследованиям Д.К. Львова с соавторами установлено, что в Центральной и северо-западной России преобладает наиболее патогенный генотип вируса С — 1b [10]. Практически, гепатит, вызванный HCV с генотипом 1b, не поддается монотерапии интерфероном [9]. В последние годы появились сообщения о более эффективной терапии больных хроническим гепатитом вирусной этиологии интерфероном в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы (ацикловир — зовиракс, рибавирин — виразол, ламивудин — эпивар, зидовудин — ретровир), а также ингибиторами протеазы (криксиван), расщепляющей вирусный белок [6, 8, 13]. Монотерапия рибавирином и при продолжительном лечении (12 мес.) оказалась малоэффективной [5]. Если оптимальный срок продолжительности лечения гепатита, вызванного HCV, интерфероном составляет 12-18 мес. [11], то, согласно рандомизированному исследованию Chemello L. с соавторами [14], при комбинированном лечении интерфероном и рибавирином продолжительность лечения может быть сокращена до 6 мес. Общепринятыми критериями для прекращения терапии является нормализация уровня аминотрансфераз и контролируемое с помощью ГЩР исчезновение из сыворотки РНК HCV [12]. Приводим наше наблюдение.

Больная С. 28 лет оперирована в 1991 г. по поводу гнойного аднексита (резекция правого яичника), проводились гемотрансфузии. В 1992 г. выполнена резекция 2-х метров тонкой кишки (острая кишечная непроходимость). В 1995 г. перенесла ОВГ А, после реконвалесценции оставалось умеренное повышение содержания билирубина. В апреле 1997 г. обнаружено повышение аминотрансфераз и наличие анти-HCV. При обследовании в гепатологическом центре г. Ростова произведена пункционная биопсия печени: хронический активный гепатит С — вирусной этиологии. Дополнительное обследование с помощью метода ПЦР позволило выявить у больной РНК HCV, генотип 1b. Больная направлена в ЦНИИГ для проведения противовирусной терапии.

Госпитализирована 24.11.97 г. При поступлении жалобы на тупые боли в правом подреберье, общую слабость. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 3-4 см, несколько уплотнена. Селезенка не пальпируется. Со стороны других органов патологии не выявлено. Проведенное УЗИ органов брюшной полости выявило диффузное изменение паренхимы печени без признаков портальной гипертензии. Проведенная эзофагогастродуо-деноскопия позволила диагностировать умеренно выраженный хронический гастрит. Консультация гинеколога: хронический кольпит. Исследование крови: Нв 140 г/л; эр. 4,6; ЦП 0,92; лейкоциты 5,2; эозинофилы 2; п/я 2; с/я 58; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 276, СОЭ 6 мм. Протромбин 86%. Сахар 4,0 мг%. Общий билирубин 37 мкмоль/л (прямой 6,0), холестерин 4,4 мг%, щелочная фосфатаза 2,4 (N 2,2), АсАТ 0,42, АлАТ 0,58 (N 0,40), тимоловая проба 3,1, формоловая проба — отр, общий белок 78 г%, альбумины 52, глобулины 48, альфа1 — 5,2, альфа2 — 8,3, (бета — 10,9, гамма — 26,6. Маркеры вирусной инфекции: HBsAg (-), anti-HCV (+). Генотип 1b. lgM — 150 мг%, lgG — 1500 мг%, lgA — 210 мг%. РНК ПЦР HCV (+).

Клинический диагноз: Хронический активный гепатит С — вирусной этиологии, генотип Ib, фаза репликации вируса. Хронический умеренно выраженный гастрит. Хронический кольпит. Частично резецированная тонкая кишка.

Результаты обследования больной в ЦНИИ гастроэнтерологии свидетельствовали о прямых показаниях к проведению более эффективной сочетанной противовирусной терапии интерфероном и рибавирином. Интрон А (интерферон — 2бета) назначался по 3 млн. ЕД 3 раза в неделю. Рибавирин — по 200 мг 3 раза в день, ежедневно. Через 2 месяца после проводимого лечения в отделении патологии печени ЦНИИГ отмечена нормализация аминотрансфераз, методом ПЦР выявлено исчезновение РНК HCV. Рекомендовано продолжить лечение в течение 6 мес. под контролем картины периферической крови и функциональных проб печени.

Повторная госпитализация в ЦНИИГ 14.4.98 г (через 6,5 мес.). На фоне проводимого лечения больная отметила значительное уменьшение общей слабости, ноющие боли в правом подреберье приняли эпизодический характер. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 1,5-2 см. Со стороны других органов патологии не выявлено. УЗИ: признаки диффузного поражения печени. Исследование крови: Нв 115 г/л; эр. 4,0; ЦП 0,85; лейкоциты 3,8; эозинофилы 4; п/я 4; с/я 54; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 120. СОЭ 13 мм. Протромбин 85%. Сахар 4,3. Общий билирубин 24,0 (прямой 4,0 мкмоль/л), холестерин 3,5, щелочная фосфотаза 1,9, АсАТ 33,7, АлАТ 26,0, тимоловая проба 3,4 (N до 5), общий белок 81 г%, альбумины 49,5, глобулины 50,0, (альфа1 — 3,8, альфа2 — 9,2, бета — 11,7, гамма — 25,6. HBsAg (-), anti-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-).

В результате сочетанного лечения интроном А и рибавирином в течение 6,5 мес. получена ремиссия, стабильность которой предполагалось оценить через 6 месяцев. Рибавирин отменен. Лечение интроном А рекомендовано продолжить в течение последующих 6 месяцев. Контрольное исследование крови, проведенное 11.11.98 г, т.е. через 11 мес. показало: анти-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-). Общий билирубин 41,0 мкмоль/л (прямой 10,0), холестерин 2,6, щелочная фосфатаза 0,96, АсАТ 40,0, АлАТ 37,0, тимоловая проба 5,7, формоловая проба — отр. Общий белок 92,0, альбумины 50,3, глобулины 49,7, (альфа1 — 5,6, альфа2 — 9,3, бета — 13,1, гамма — 21,0.

Приводим результаты морфологического исследования ткани печени до лечения (Рис. 1) и через 6,5 мес. после лечения (Рис. 2).

Рисунок 1
Инфильтрация портального тракта лимфоцитами, проникновение инфильтрата в дольку (до лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

Рисунок 2
Незначительно выраженная лимфоидноклеточная инфильтрация портального тракта, пограничная пластинка сохранена (после лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

В первой биопсии (1997 г, до лечения) наблюдалось поражение портальных трактов. Наряду с умеренно расширенными, склерозированными и умеренно инфильтрированными портальными трактами встречались значительно расширенные и существенно инфильтрированные. В одном из них инфильтрат имел вид лимфатического фолликула. На серийных срезах можно было проследить как один из умеренно расширенных и значительно инфильтрированных портальных трактов на последующих срезах был значительно расширен, обильно инфильтрирован лимфоидными клетками, имелась выраженная пролиферация дуктул. Пограничная пластинка в некоторых портальных трактах была разрушена проникающим на небольшую глубину в дольку инфильтратом. Несмотря на незначительную инфильтрацию портальных трактов, желчные протоки в них отсутствовали или эпителий их был фрагментарно дистрофически изменен. Внутридольковые лимфо-идно-клеточные инфильтраты были единичны, «растекание» инфильтрата наблюдалось только в одном из них. Ядра многих гепатоцитов содержали крупные вакуоли. Паренхима была представлена в основном, «светлыми» клетками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный, незначительно выраженный перипортальный и лобулярный гепатит С — вирусной этиологии.

Во второй биопсии, проведенной больной через год, в морфологической картине ткани печени отмечалось меньшее расширение портальных трактов, снижение интенсивности воспалительного инфильтрата, наряду с этим встречались расширенные, склерозированные, но неинфильтрированные портальные тракты. Не наблюдалось и разрушения пограничной пластинки. Желчные протоки не выявлялись только в некоторых портальных трактах. В одном незначительно инфильтрированном портальном тракте наблюдалась пролиферация дуктул. Внутридольковая инфильтрация отсутствовала. Вакуоли в ядрах наблюдались лишь в единичных гепатоцитах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный гепатит. Сравнение морфологической картины обоих биоптатов позволяет сделать заключение о снижении выраженности портального воспаления, исчезновении перипортальной и внутридольковой инфильтрации, вакуолизации ядер гепатоцитов.

Обнаружение РНК HCV с помощью ПЦР не является однозначным свидетельством экспрессии вирусного генома, поэтому исследованиям, направленным на определение вируса гепатита С в клетках печени человека придается особое значение. Существует мнение, согласно которому, определение вируса в ткани печени должно быть проведено после лечения гепатита, так как критерием эффективности терапии служит отсутствие инфекционного агента в печени [15]. Специально проведенное исследование в НИИ Вирусологии РАМН с помощью моноклональных антител (А.А. Кущ и соавторы) не обнаружило в ткани печени данной больной С-вирусного белка, что позволяет с большей уверенностью допускать возможность полной элиминации вируса С из организма больной и ее выздоровления.

В заключение отметим, что в представленном случае мы располагаем ближайшими результатами сочетанного лечения интроном А и рибавирином хронического активного гепатита С — вирусной этиологии, генотип 1b, свидетельствующими о достижении клинико-лабораторно-морфологической ремиссии.

Литература

1. Логинов А.С. Классификация и номенклатура хронических болезней печени. // Российский гастроэнтерологический журнал. -1995. -N2. — С. 3-7.
2. Логинов А.С., Раевский С.Д. Хронический активный гепатит вирусной ни-А, ни-В этиологии. \ Российский гастроэнтерологический журнал. — 1995. -N2. — С.21.
3. Подымова С.Д. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С. \ Клиническая фармакология и терапия. -1996 -N1. -С.28-31.
4. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов. \ Школа гастроэнтерологов, гепатологов. -1996 -N3 -С.179-182.
5. Bisceglie А.М., Conjeevaram H.S., Fried M.W., Sallie R., Park Y. et al. Ann. Intern. Med., 1995, 123:897-903.
6. Hoofnagle J.H. Therapy of chronic hepatitis C.-Overview. Abstr. of 8-th. Intern. Sympos. on Viral Hepatitis and Liver Disease. Tokyo. -1993. -p.44.
7. Houghton M., Choo Q.L., Selby M., et al. Hepatitis С viruses: highly heterogeneous relatives of the Flaviviridae family causing persistent infection. -Proc. 8-th Intern. Sympos. on Viral Hepatitis and Liver Disease. Tokyo -1993, p.41.
8. Lai M., Yang P., Kao J. Et al . Combination therapy of a-interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C: an interim report. Hepatology, 1993, 18 (pt.2), 93A.
9. Liono S. Treatment of chronic hepatitis С with interferon. Abstr. of 8-th Intern Sympos. on Viral Hepatitis and Liver Disease. Tokyo., 1998, p.44.
10. Lvov D.K., Selivanov N.A., Samokhvalov E.J. et al. Genotyping of strains hepatitis С virus which are circulating in Central and North-Western Parts of Russia. Abstr. 3-rd Asia Pacific Congr. of Med. Virology. Beijing, 1994, p.284.
11. Poynard T. The efficacy of 18 months is 6 months sustained response and effect on histology. Int. Symp. Chronic HCV infection, Vienna, 1995. P.38-39.
12. Reiehard O., Foberg V., Fryden A. Et al. High sustained response rate and clearance ofviremia in chronic hepatitis С after treatment with interferon — 2b for 60 weeks. Hepatology, 1994, 19(2), 280-285.
13. Trepo C., Chevallier M., Manabe N., et al. More reasons for hope in therapy of HCV chronic hepatitis, Abstr. Of 8-th Intern Sympos on Viral hepatitis and liver Dis., Tokyo,1993, p.45.
14. Chemello L., Cavalletto L.,Bernardinello E., et al. Gastroenterology Hepatology. 1996 N2 p.27
15. Yap S.H., Willems M., Van den Oord J. Et al. Detection of hepatitis С virus antigen by immunohistochemical staining: a histological marker of hepatitis С virus infection. Journal of Hepatology, 1994., vol.20., N3, p.275-281.

Интерферонное и безинтерферонное лечение гепатита С

В структуре хронических поражений печени пальма первенства принадлежит гепатиту C. Согласно исследованиям, именно это заболевание диагностируется у 65% пациентов с жалобами на работу данного органа. Гепатит C регистрируется по всему миру, при этом отмечено, что инфицированию подвержены как мужчины, так и женщины всех возрастных групп. После открытия вируса в 1989 году лечение пациентов проводилось по классической схеме с применением интерферонов. Начиная с 2014 года, ей на смену пришла терапия с использованием новых противовирусных препаратов, обладающих прямым действием в отношении вируса.

Лечение гепатита С интерфероном: особенности применения

Группы интерферонов для лечения гепатита С

Для лечения HCV в период с 1990 по 2014 годы использовалось несколько основных категорий интерферонных препаратов, а также их комбинации.

Обычный интерферон альфа

В середине 90-х годов для лечения HCV начали применяться интерфероны группы альфа, представляющие собой активные вещества естественного происхождения. В организме они выполняют важную функцию, так как именно этот тип интерферонов обладает наибольшей противовирусной активностью. Для лечения гепатита C препараты данной группы использовались в виде подкожных инъекций 3 раза в неделю. Недостаток лечения – проблемы с обеспечением постоянной концентрации активных веществ в организме, из-за чего терапия становится малоэффективной.

Рибавирин

Следующим этапом стало добавление к курсу лечения гепатита C интерфероном рибавирина. Преимуществом этого препарата является способность ингибировать репродуктивную функцию вируса. Эффективность лекарственного средства доказана в отношении многих вирусов, в том числе, и содержащих РНК-полимеразу. Комбинированная терапия интерфероном и рибавирином оказалась гораздо более эффективной, поэтому долгое время именно эта схема лечения HCV оставалась приоритетной.

Связанный (пегилированный) интерферон

Дальнейшие поиски результативных методов лечения ВГС привели к разработке новой схемы. В нее, помимо рибавирина и ИНФ-α, была включена пегилированная форма препарата, благодаря чему эффективность лечения гепатита C интерфероном и рибавирином увеличилась до рекордных на тот момент 52%. Связанный интерферон представляет собой интерферон альфа, модифицированный полиэтиленгликолем. Его особенность заключается в способности длительное время сохранять максимальную концентрацию в крови пациента. Для достижения терапевтического эффекта назначалась 1 инъекция комбинированного препарата в неделю.

Особенности интерферонного лечения

В первую очередь, следует отметить, что далеко не все пациенты хорошо реагируют на прием препаратов данной группы. Результативность лечения больных с различными генотипами инфекции во многом зависит от пола, возрастной группы, массы тела, сопутствующих заболеваний и даже расовой принадлежности. Неэффективной интерфероновая терапия оказалась у пациентов с 4,5 и 6 генотипами, а также при наличии высокой вирусной нагрузки и фиброза печени.

Кроме этого, не стоит забывать об обширном спектре противопоказаний. Лечение гепатита C интерфероном не проводится при наличии у пациента тяжелых сердечных заболеваний, серьезных нарушений функции почек и печени, гиперчувствительности, легочных заболеваниях, сахарном диабете. Запрещено назначать препараты, содержащие интерферон, пациентам в возрасте до 3 лет, а также женщинам в период беременности и грудного вскармливания.

Побочные эффекты при использовании интерферона

Одной из главных проблем подобной терапии является развитие у подавляющего большинства пациентов побочных эффектов. Отмечено, что на начальных этапах тяжелые последствия лечения гепатита C интерферонами, вследствие которых возникает необходимость прекращения терапии, развиваются у 5% пациентов. В дальнейшем эта цифра увеличивается до 20%. Побочные эффекты вынуждают специалистов уменьшать дозировку препаратов или увеличивать курс лечения, что нередко приводит к снижению результативности, развитию резистентности и ухудшению состояния пациента.

Депрессивные состояния

Тревога и депрессия – самые распространенные проблемы, развивающиеся на фоне приема интерферона и рибавирина. Проявления реакции со стороны нервной системы достаточно разнообразны. У пациентов наблюдается повышенная раздражительность, перепады настроения, маниакально-депрессивные состояния, нарушения сна и т.д. Снизить интенсивность побочных эффектов позволяет дополнительная терапия и помощь психиатра.

Гриппоподобный синдром

Наблюдается практически у всех пациентов на начальных этапах лечения интерфероном. Гриппоподобный синдром характеризуется присутствием симптомов, схожих с проявлениями вирусных респираторных инфекций. Больные жалуются на озноб, болевые ощущения и ломоту в мышцах, головные боли и т.д. Симптомы появляются спустя 4-5 часов после инъекции и через некоторое время проходят самостоятельно.

Сухость и зуд кожных покровов

Степень проявления данного симптома различна. Чаще всего сухость характеризуется незначительным шелушением кожных покровов головы. Зарегистрированы случаи и более тяжелых реакций, при которых у пациентов наблюдается образование язв и непрерывного зуда. Симптомы могут усиливаться в вечернее и ночное время.

Нарушения в работе системы кроветворения

Последствия лечения гепатита C интерферонами сказываются и на состоянии крови. У пациентов развивается малокровие, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов, лейкопения, нейтропения. Данные нарушения приводят к риску присоединения бактериальных и грибковых инфекций, общему ухудшению состояния пациента, появлению одышки, нарушениям свертываемости крови и т.д. Для контроля показателей специалисты регулярно назначают выполнение клинического анализа крови.

Дисфункция щитовидной железы

Наиболее выраженное негативное воздействие на щитовидную железу оказывает пегилированный интерферон. Примечательно, что препараты данной группы способны как подавлять функцию органа, так и вызывать гиперактивную выработку гормонов. Выявить проблему позволяет контроль гормонального фона пациента на протяжении всего курса лечения, а также на протяжении 6 месяцев после его завершения.

Безинтерфероновое лечение гепатита C

Эра безинтерфероновой терапии HCV началась в 2014 году с появлением первого противовирусного препарата прямого действия – софосбувира. Результатом дальнейших исследований, проведенных специалистами в данном направлении, стала разработка линейки лекарственных средств, применение которых позволяет полностью избавиться от гепатита C. К ним относится даклатасвир, велпатасвир и ледипасвир. Кроме этого, существует ряд комбинированных препаратов, которые, помимо указанных активных компонентов, содержат софосбувир.

Терапевтическое действие препаратов основано на способности активных веществ ингибировать белки, принимающие непосредственное участие в процессе размножения клеток. Софосбувир обладает выраженным действием в отношении белка NS5B. Препараты, в состав которых входят даклатасвир, ледипасвир и велпатасвир, оказывают схожее воздействие на NS5A. ПППД не используются в монотерапии. Достичь максимального эффекта удается только при одновременном приеме нескольких антирепликативных средств белков NS5B и NS5A.

Преимущества использования противовирусных препаратов прямого действия

Лечение гепатита С без интерферонов обладает рядом преимуществ.

Высокая эффективность

Противовирусные препараты нового поколения позволили увеличить эффективность лечения HCV до максимальных показателей 96-98%. У отдельных категорий пациентов добиться устойчивого вирусологического ответа удается в 100% случаев. Высокая эффективность терапии сохраняется при наличии ВИЧ, а также цирроза печени, сопровождающегося фиброзами различной степени. Комбинации противовирусных препаратов применяются у пациентов, перенесших трансплантацию печению. Назначать ПППД в таких случаях рекомендуется не позднее, чем через 3 месяца после операции. Курс лечения может быть различным. Как правильно, его длительность составляет от 12 до 24 недель. Для усиления эффективности лекарственных средств некоторые специалисты назначают совместный прием противовирусных средств и рибавирина.

Минимальное количество противопоказаний

Среди достоинств новых препаратов стоит отметить практически полное отсутствие противопоказаний. Безинтерфероновые препараты для лечения вирусного гепатита C не рекомендованы пациентам в возрасте до 18 лет и при наличии устойчивой аллергической реакции на входящие в их состав компоненты. Для лечения женщин в период беременности и грудного вскармливания ингибиторы не используются. Это связано с тем, что информация о степени и характере воздействия активных веществ на плод и ребенка до сих пор отсутствует. При лечении пациентов репродуктивного возраста следует учитывать способность ингибиторов снижать эффективность контрацептивов. Отдельные комбинации препаратов с осторожностью назначаются пациентам на гемодиализе, а также при наличии у них гепатитов других групп.

Отличная переносимость

В целом противовирусные препараты прекрасно переносятся пациентами. В период лечения возможно развитие незначительных побочных эффектов, к которым относятся головная боль, упадок сил, раздражительность и депрессия. Крайне редко наблюдаются нарушения в работе желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции и анемия. Возникновение побочных эффектов возможно при совместном приеме ПППД с лекарственными средствами других групп. Наибольшую опасность для пациента представляет амиодарон, применение которого во время лечения гепатита C может вызвать брадикардию. С осторожностью назначаются препараты, предназначенные для снижения уровня холестерина, некоторые виды антибиотиков и противотуберкулезных средств.

Препараты для безинтерферонового лечения гепатита C

Для лечения HCV без интерферона в современной медицине используется несколько категорий препаратов. К ним относятся оригинальные лекарственные средства, представленные компаниями-разработчиками, и высококачественные дженерики, выпущенные по их лицензии.

Оригинальные препараты без интерферона

Первыми препаратами нового поколения, предназначенными для лечения гепатита C, стали ингибиторы Совалди (софосбувир) и Даклинза (даклатасвир). Чуть позже на рынок вышли комбинированные лекарственные средства Харвони (ледипасвир+софосбувир) и Эпклуса (велпатасвир+софосбувир). Все они выпускаются американской компанией Gilead Sciences, которая на протяжении многих лет занимается крупномасштабными исследованиями и производством фармацевтической продукции различных видов. Преимуществом препаратов этой группы является эффективность, недостатком – необоснованно высокая стоимость, достигающая $1000 за 1 таблетку.

Дженерики для безинтерферонового лечения

Альтернативным решением для пациентов из стран азиатского региона является использование дженериков (Софосбувир, Даклатасвир, Велпатасвир и Ледипасвир). Под давлением общественности лицензия на их производство была выдана разработчиками нескольким фармацевтическим компаниям из Индии. В их число попали крупные, проверенные временем производители: Natco/Aprazer, Hetero Drugs, Natco Pharma. Особенностью дженериков представленных брендов является полная идентичность оригинальной продукции. Многочисленные исследования подтвердили, что препараты, выпущенные в Индии, эффективны и прекрасно переносятся пациентами. Неоспоримое преимущество дженериков – максимально демократичная стоимость.

Купить сертифицированную продукцию известных брендов Вы можете в компании «ГепатитаНет». Мы гарантируем оперативную и совершенно бесплатную доставку оригинальных препаратов в кратчайшие сроки!

Did you find apk for android? You can find new Free Android Games and apps.

Источник