Когда смогут вылечить вич

Подпись: Вадим Макаров (справа) и Шон Экинз (Sean Ekins) – научные руководители российской и американской научных групп по разработке лекарства от ВИЧ

Прошло полвека с даты первой известной смерти, связанной с вирусом иммунодефицита, и уже четыре пациента, кажется, полностью вылечились от ВИЧ-инфекции. Эдвард Сиддонс и Томас Грэм в статье для The Guardian рассказывают про нынешние достижения науки в лечении болезни и перспективные направления. Что это значит для 37 миллионов человек, живущих с вирусом? СПИД.ЦЕНТР публикует перевод.

Никто не знал, что убило Роберта Рейфорда. Афроамериканскому мальчику было всего 15, когда он оказался в городской больнице Сент-Луиса в конце 1968 года, и медики не смогли понять, что с ним.

Необъяснимая опухоль в районе гениталий быстро распространилась по всему телу Рейфорда. Хламидии, обычно локализующиеся в области заражения, циркулировали по его кровеносной системе. Мелкая пурпурная сыпь на внутренней стороне бедра подсказывала, что это рак, но такую форму обычно встречали только у пожилых евреев-ашкенази и итальянцев, а не у чернокожих подростков, никогда не покидавших Миссури.

Мальчик почти не разговаривал на протяжении 18 месяцев, пока его лечили в трех разных больницах. «Он был типичным 15-летним подростком, который не собирается откровенничать со взрослыми, особенно учитывая, что я белый, а он черный», — два десятилетия спустя расскажет St Louis Post-Dispatch один из его докторов. Рейфорд признался, что у него был секс с соседской девушкой, но мало что рассказал свыше того.

Пневмония прервала короткую жизнь Рейфорда ночью 15 мая 1969 года, но его тело сдалось еще раньше — болезни, с которыми здоровый организм способен справиться, не встречали в нем сопротивления. Врачи, озадаченные его смертью, убедили родственников отдать тело на аутопсию и сохранили образцы для исследований в будущем.

Двенадцать лет спустя, в 1981 году, всплыли сообщения о молодых людях, умирающих от агрессивных форм пневмонии. У многих замечали черно-красную сыпь, схожую с той, что обнаружили на внутренней стороне бедра Рейфорда. Большинство из них оказались гомосексуалами, и (как и у Рейфорда) у многих была настолько дисфункциональная иммунная система, что обычная простуда могла привести к госпитализации. У них был СПИД, от которого не существовало лечения.

В середине 80-х молодой ретровирусолог, работавший в Тулейнском университете в Новом Орлеане, протестировал образцы, взятые из тела Рейфорда. Они «содержали антитела ко всем девяти белкам ВИЧ, использованным в тесте», — результаты опубликовали в Chicago Tribune в 1987 году. Мать Рейфорда Констанция едва ли могла прокомментировать эту новость, когда репортеры появились на ее пороге: «Ему было всего 16 лет», — сказала она, смущенная и заметно расстроенная посмертной славой ее сына.

Это открытие доказало, что СПИД появился в США более чем на десятилетие раньше, чем предполагали популярные теории, и отвело Рейфорду сомнительное место в истории ретровируса, который с тех пор убил порядка 35 миллионов людей во всем мире.

Образцы крови, собранные в Москве в рамках всероссийской кампании «Стоп ВИЧ/СПИД»

Резервуары и недобитые вирусы

В США СПИД обосновался и распространился среди определенных групп людей, которые потом стали называть «уязвимыми»: наркопотребителей, секс-работниц, гомо- и бисексуальных мужчин, а также афроамериканцев. Болезнь убила целое поколение творческих людей, таких как художник Кит Харинг, фотограф Питер Худжар, актер Дэвид Войнарович, пионер танцевальной сцены Уилли Нинджа и голливудская звезда Рок Хадсон. Но больше всего людей погибло в тропической Африке, где слабая система здравоохранения, а также стигма вкупе с религиозным противостоянием раздаче презервативов помогли вирусу распространиться как лесной пожар, убивая миллионы людей.

Через пятьдесят лет после смерти Рейфорда информация о том, что четвертый пациент, предположительно, исцелилися от ВИЧ, вызывает надежду. Современная антиретровирусная терапия подавляет вирусную нагрузку до неопределяемого уровня, а это значит, что человек не может никому передать вирус, кроме того, продолжительность жизни человека с ВИЧ ничем не отличается от жизни без заболевания. И все же «Лондонский пациент», который живет без ВИЧ уже 21 месяц, дает надежду на нечто большее — на исцеление.

Человеческое тело способно побороть большинство вирусов, но вирус иммунодефицита поражает и уничтожает именно те клетки, которые нужны, чтобы его убить. Они называются CD4-лимфоциты (особая разновидность T-лимфоцитов, несущая на себе рецептор CD4, к которому впоследствии и прикрепляется ВИЧ, перед тем как попасть в клетку) и ответственны за координацию иммунного ответа организма. Заражая CD4-лимфоциты, вирус взламывает их внутреннее устройство и начинает создавать тысячи своих копий, которые, как споры, разлетаются по кровотоку. Соответственно, инфицируется еще больше клеток, а цикл повторяется раз за разом. Организм, пытаясь сдержать вирус, убивает зараженные клетки. «После того, как CD4+ Т-клеток не осталось, у вашей иммунной системы нет штурвала», — объясняет доктор Карл Диффенбах, директор Отделения СПИДа Национального института изучения аллергий и инфекционных заболеваний США.

Антиретровирусная терапия спасла миллионы жизней, не позволяя вирусу размножаться, а клеткам иммунитета помогла восстанавливаться, но она не может до конца удалить вирус из организма. Проблема в том, что, когда ВИЧ попадает в клетку, он интегрирует свой РНК в ДНК клетки-хозяина и таким образом прячется в различных уголках организма, оставаясь незаметным для иммунной системы. Он скрывается в так называемых «резервуарах», которые просто не могут «добить» лекарства, но если их перестать принимать, то вирус ничто не будет ограничивать, и он сможет без объявления войны развернуть полномасштабное наступление. «Все, что вам нужно, — это один нетронутый вирус, спрятавшийся в CD4-клетке, и в какой-то момент он проснется и распространится», — рассказывает Диффенбах.

Редкая мутация и опасная процедура

Однако 5 марта этого года было объявлено о прорыве в медицине: команда ученых в Великобритании успешно вылечила от ВИЧ-инфекции человека, известного под кодовым именем «Лондонский пациент», на тот момент у него была ремиссия на протяжении 18 месяцев. Ему поставили диагноз ВИЧ в 2003 году, а в 2012 году к этому добавилась генерализованная лимфома Ходжкина — рак лимфатической системы. Единственным возможным способом лечения осталась интенсивная химиотерапия, за которой последовала трансплантация костного мозга, содержащего стволовые клетки, необходимые, чтобы восстановить очищенную иммунную систему. Эта процедура предоставляла возможность исцелить Лондонского пациента и от ВИЧ.

Ученые выбрали донора с редкой генетической мутацией — устойчивостью к ВИЧ. Чтобы вирус иммунодефицита попал в клетку, ему необходимо прикрепиться к белку CCR5, находящемуся на поверхности самой клетки. А мутация как раз меняет форму этого белка, не позволяя вирусу закрепиться и проникнуть внутрь.

Иммунная система Лондонского пациента была восстановлена с помощью таких устойчивых к заражению клеток, тем самым ВИЧ был полностью удален из его организма.

«Наконец! У кого-то же должно было получиться!» — отреагировал на новость Диффенбах. Такая процедура сработала всего несколько раз, причем первым был Тимоти Рэй Браун, которого еще называют «Берлинским пациентом». Он находится в ремиссии уже более 10 лет.

Но лечение Брауна было гораздо серьезнее: он пережил облучение всего тела и две пересадки стволовых клеток, каждая из которых смертельно опасна, если клетки не приживутся. Были случаи, когда несколько пациентов, прошедших через подобное, умерли: из-за рецидивов рака, самой процедуры трансплантации, либо снова заболели ВИЧ.

«Берлинский пациент заставил нас задуматься, должен ли пациент побывать на грани смерти, чтобы исцелиться от ВИЧ, — рассказывает профессор Равиндра Гупта, руководивший командой Лондонского пациента. — Теперь мы знаем, что нет. Можно использовать менее токсичную химиотерапию. Возможно, риски можно сократить еще больше». Однако он предупреждает: уменьшение вреда от процедуры не означает, что она станет безопасной или эффективной.

Во-первых, ее слишком опасно назначать людям, получающим антиретровирусную терапию и уже ведущим здоровую жизнью. Во-вторых, трансплантация стволовых клеток связана с риском: когда клетки не приживаются, тело бунтует и даже может убить пациента. И, в-третьих, для процедуры нужно найти донора с мутацией CCR5, также имеющего сходный с пациентом состав крови. А это крайне редкая комбинация факторов.

Для Гупты главный итог эксперимента с Лондонским пациентом — не столько сама операция, сколько подтверждение идеи, что через работу с CCR5 можно излечиться от ВИЧ. Он считает, что самый очевидный способ использования этого открытия — редактирование генов. Хотя изменение генома человека в профессиональном сообществе вызывает дискуссии, в том числе и с этической точки зрения.

«Берлинский пациент» Тимоти Рэй Браун

Так, в ноябре 2018 года стало известно, что в Китае рождены генетически модифицированные девочки-близнецы. Их особенность — врожденный иммунитет против ВИЧ-инфекции. Эксперимент провел профессор Хэ Цзянькуй из Южного университета науки и технологий в Шэньчжэне.

После обнародования этой информации в мировом научном сообществе разгорелся скандал: более ста ученых подписали письмо, осуждающее «безрассудные эксперименты» над человеческими генами, а власти Китая были вынуждены инициировать расследование деятельности генетика. Позже появилась информация о том, что Хэ может грозить смертная казнь, но не за сами опыты, а за взяточничество и коррупцию.

Но Гупта ищет иные варианты генных модификаций. Редактирование генов эмбрионов влияет на все клетки будущего взрослого, и эти изменения передаются будущим поколениям. Но редактирование клеток взрослого не приводит к таким последствиям. Главная проблема — убедиться в аккуратности процедуры. Кроме того, потребуются десятилетия, если это вообще возможно, чтобы сделать эту процедуру более простой.

«Пнуть и убить»

Сейчас в научном мире одновременно разрабатывается еще несколько стратегий, и в этом году две из них попали в новости. Первая использует антитела — белки, которые иммунная система вырабатывает для борьбы с различными инфекциями. Как и в случае с Лондонским и Берлинским пациентами, этот метод подходит людям с врожденным иммунитетом к ВИЧ — их еще называют «элитными» контроллерами. В их организме образуются антитела, способные нейтрализовать ВИЧ, останавливая продвижение вируса, когда он перемещается между клетками.

Несколько лет назад доктор Марина Каски из Рокфеллеровского университета вместе с коллегами выделила и начала производить такие антитела в своей лаборатории. В 2017 году Каски прекратила давать антиретровирусную терапию нескольким ВИЧ-позитивным пациентам и на протяжении шести недель делала им инъекции антител. В обычной ситуации вирус быстро бы стал снова размножаться и распространяться по организму, но у элитных контроллеров он был нейтрализован в среднем на 21 неделю. У одного участника эксперимента ремиссия длится почти 90 недель.

Причем удивительно, что антитела из его крови уже пропали, но ВИЧ так и не вернулся. А это значит, что инъекции привели к возможности долгосрочной нейтрализации вируса. «Мы, на самом деле, до сих пор не понимаем, что произошло, — говорит Каски. — У этого метода есть и другие оговорки. ВИЧ некоторых пациентов не отреагировал на антитела, а также, если принимать антитела сами по себе, вирус может развить к ним устойчивость — но в целом это восхитительное открытие».

Другой метод, протестированный в 2018 году, называют «пнуть и убить»: сначала необходимо «разбудить» латентный вирус, а после его активации — убить.

«Латентные инфицированные клетки выглядят точно так же, как неинфицированные, а значит, организм не может их отличить, — объясняет профессор Джон Фратер из Оксфордского университета. — Но если эти клетки начнут выделять вирусные белки на своей поверхности, то они сразу же станут мишенями». Проблема этого метода в следующем: чтобы исцелить ВИЧ, придется активировать почти весь вирус, но до сих пор еще не придумали безопасный для организма «пинок». «Наши участники — здоровые люди. Так что наш порог риска куда ниже», — добавляет Фратер. Эксперимент провалился.

Сложность и дороговизну исследований оправдывают не все. Многие убеждены, что лучше эти деньги потратить на обеспечение антиретровирусной терапией тех, кто пока не имеет к ней доступа, или на расширение доступности доконтактной профилактики. «Поиск исцеления остается крайне важным, — спорит с такой позицией Дебора Голд, руководительница National Aids Trust. — Нам нельзя забывать, что ВИЧ — глобальная пандемия, которая продолжает оставаться одной из основных причин смерти во многих странах. Лечение все еще дорогое и не для всех доступное, а значит, решением проблемы должно быть исцеление».