Кортикостероиды в лечении вич

Оппортунистические инфекции часто поражают надпочечники, но надпочечниковая недостаточность развивается редко.

.

В случаях сниженной реакции надпочечников на стимуляцию неясно, нужно ли проводить заместительную стероидную терапию или увеличивать дозы глюкокортикоидов (или минералокортикоидов) в стрессорных ситуациях, особенно при исходно нормальном или повышенном уровне этих гормонов. Лечение оппортунистических инфекций или самого СПИДа приводит у многих больных к нормализации функции надпочечников.

Оппортунистические инфекции и опухоли

Из надпочечников больных, умерших от СПИДа, часто высеваются различные микроорганизмы, хотя, как уже отмечалось, явная надпочечниковая недостаточность у таких больных обнаруживается редко. Цитомегаловирус вызывал некроз надпочечников, но количество пораженной ткани не достигало 90%, необходимых для проявления надпочечниковой недостаточности. Однако, по предварительным данным, у больных СПИДом с ЦМВ-ретинитом частота надпочечниковой недостаточности превышала таковую у больных без ЦМВ-ретинита. Реже из надпочечников больных высевались Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, P. carinii и Toxoplasma gonadii. Кроме того, надпочечники могут поражаться саркомой Капоши и лим-фомой, но это, опять-таки, редко приводит к надпочечниковой недостаточности.

Глюкокортикоиды

Некоторые клиницисты расценивают слабость и потерю массы тела при СПИДе как признак надпочечниковой недостаточности. Нередко наблюдаются и субклинические нарушения глюкокортикоидной функции. Уровень кортизола у ВИЧ-инфицированных больных обычно нормален, но может быть и повышенным. Концентрация АКТГ у больных с высоким уровнем кортизола также нормальна или повышена. Возможно, повышение уровня кортизола обусловлено действием цитокинов; интерлейкин (ИЛ)-1 и фактор некроза опухолей (ФНО) могут прямо стимулировать секрецию кортизола, а ИЛ-1 и ИЛ-6 — секрецию КРГ и АКТГ. Повышение уровня кортизола может быть также реакцией на саму ВИЧ-инфекцию. Степень возрастания отношения кортизол/дегидроэпиан-дростерон (ДГЭА) коррелирует с тяжестью состояния (истощением) больных.
Реакция кортизола на высокую дозу АКТГ (250 мкг) почти всегда нормальна. Однако у многих больных при пробе с меньшей дозой АКТГ обнаруживается снижение надпочечниковых резервов. Стимуляционная проба с тетракозактидом (10 мкг) выявляла глюкокортикоидную недостаточность у 21% амбулаторных ВИЧ-инфицированных больных и почти у 50% больных с далеко зашедшими стадиями СПИДа. С помощью пробы с КРГ снижение резервов АКТГ или кортизола находили примерно у 50% больных, у которых количество СБ4+-лимфоцитов было меньше 500/мкл. Таким образом, у ВИЧ-инфицированных больных, как и при других инфекциях и тяжелых заболеваниях, резервы гипофиза или надпочечников могут быть снижены.
При ВИЧ-инфекции возможны некоторые нарушения биосинтеза кортикостероидов: до и после стимуляции АКТГ находили снижение синтеза стероидов по 17-дезокси-пути (образование кортикостерона, дезоксикортикостерона и 18-гидро-ксидезоксикортикостерона) при нормальной или повышенной продукции 17-гидроксистероидов (кортизола). Неясно, является ли это ранним признаком развивающейся надпочечниковой недостаточности или отражает адаптацию к стрессу в условиях инфекции. Легкие сдвиги в биосинтезе кортикостероидов не приводили к изменению уровня свободного кортизола в суточной моче.
У ВИЧ-инфицированных больных наблюдалась резистентность к глюкокортикоидам. Этот синдром характеризуется слабостью, истощением, исхуданием и гиперпигментацией на фоне повышенного уровня кортизола и несколько повышенного содержания АКТГ в плазме. У таких больных обнаружено снижение сродства глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах к лигандам, связанное с хроническим воздействием интерферона-а. Частичная резистентность к глюкокортикоидам может объяснять повышение уровня кортизола, обнаруживаемое у некоторых ВИЧ-инфицированных больных, но частота и клиническое значение данного синдрома остаются неизвестными.

Надпочечниковые андрогены

{module директ4}

При ВИЧ-инфекции снижен базальный уровень надпочечниковых андрогенов, и нарушена их реакция на стимуляцию АКТГ. Снижение экскреции надпочечниковых андрогенов с мочой наблюдалось на всех стадиях ВИЧ-инфекции, как и у других больных в реанимационных отделениях, свободных от этой инфекции. Тем не менее у женщин, инфицированных ВИЧ, уровень надпочечниковых андрогенов снижен в большей степени, чем у женщин без СПИДа. Таким образом, эти изменения могут быть неспецифичными для ВИЧ-инфекции, отражая физиологическую реакцию на любое тяжелое заболевание. По данным двух исследований, снижение уровня ДГЭА позволяет судить о прогрессии СПИДа независимо от количества СO4+-клеток. ДГЭА in vitro ингибирует репликацию ВИЧ; поэтому не исключено, что снижение уровня этого стероида влияет на течение ВИЧ-инфекции. Однако эффективность заместительной терапии ДГЭА при этой инфекции не установлена.

Минералокортикоиды

Нарушения электролитного обмена у ВИЧ-инфицированных больных наблюдаются редко. Базальные и стимулированные АКТГ уровни альдостерона обычно нормальны. Вместе с тем в проспективных исследованиях почти у 50% больных обнаружено снижение реакции альдостерона на АКТГ по мере прогрессирования СПИДа, хотя базальный уровень альдостерона и активность ренина плазмы оставались нормальными, и клинические признаки гипоальдостеронизма отсутствовали.

Влияние медикаментозного лечения

Некоторые медикаментозные средства, применяемые в лечении СПИДа, могут нарушать метаболизм глюкокортикоидов. Кетоконазол ингибирует ферменты цитохрома Р450 (P450scc и Р450с11) и синтез кортизола, приводя к развитию надпочечниковой недостаточности у больных со сниженными резервами этих желез. Мегестрол обладает собственной кортизолоподобной активностью и, действуя на центры регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижает содержание АКТГ и кортизола. У больных, получающих мегестрол, реакция кортизола и АКТГ на метирапон ослаблена. У таких больных могут иметь место типичные проявления синдрома Кушинга, а при отмене мегестрола — признаки надпочечниковой недостаточности. Некоторые ингибиторы ВИЧ-протеазы (ИП) блокируют распад стероидных гормонов под действием CYP3A4, поэтому могут приводить к развитию синдрома Кушинга, даже у больных, не получающих стероидной терапии.
Средства, используемые для лечения сопутствующих СПИДу заболеваний, иногда вызывают нарушения электролитного обмена, имитирующие сдвиги в секреции минералокортикоидов. Триметоприм нарушает функцию натриевых каналов в дистальных отделах нефрона и снижает экскрецию калия, что может сопровождаться гиперкалиемией. Гиперкалиемия наблюдалась и при применении пентамидина (вероятно, вследствие нефротоксического действия этого препарата). Сульфониламиды могут вызывать интерстициальный нефрит и гипорениновый гипоальдостеронизм, а амфотерицин В — потерю калия и магния с мочой. ИП, по-видимому, не влияют на уровень кортизола в плазме, но данные о содержании свободного кортизола в моче или экскреции 17-гидроксикортико-стероидов противоречивы.

Резюме

В целом лишь немногие данные свидетельствуют о клинически значимом нарушении экскреции надпочечниковых стероидов при СПИДе. Легкие сдвиги в синтезе глюкокортикоидов и андрогенов могут отражать адаптивную реакцию на стресс и наблюдаются также при других заболеваниях. У ВИЧ-инфицированных больных с симптомами недостаточности надпочечниковых гормонов следует проводить те же стимуляционные пробы, что и в отсутствие ВИЧ-инфекции. В случаях снижения базальных уровней глюко- или минералокортикоидов и нарушения их реакции на стимуляцию назначают заместительную терапию физиологическими дозами этих гормонов. При тяжелых сопутствующих заболеваниях дозы глюкокортикоидов необходимо увеличивать (обычно до 150-300 мг гидрокортизона или эквивалентных препаратов в сутки).
Лечение ВИЧ-инфицированных больных с повышенным базальным уровнем кортизола и слабой его реакцией на стимуляцию АКТГ представляет трудную проблему. Аналогичные сдвиги наблюдаются и у серонегативных лиц с другими тяжелыми заболеваниями, причем лечение этих заболеваний восстанавливает состояние надпочечников. Хроническая глюкокортикоидная терапия ВИЧ-инфицированных больных, у которых и без того нарушена иммунная система, может иметь тяжелые последствия. Большинство из них, даже при ослабленной реакции кортизола на стимуляцию, не нуждаются в длительной заместительной терапии глюкокортикоидами во время острых заболеваний. Обычно в эти периоды достаточно проводить короткие курсы стероидной терапии.

Source: www.sweli.ru

Кортикостероиды — гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный и энергетический обмен организма. Подразделяются на минералокортикоиды и глюкокортикоиды.

Механизм действия

Глюкокортикоиды действуют на многие обменные процессы организма.

Водно-электролитный обмен:Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует.

Углеводный обмен:Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

Белковый обмен:Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Жировой обмен:Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

Обмен кальция:Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Сердечно-сосудистаясистем:Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Противовоспалительное действие:Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.

Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие:Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокортикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

Кровь:Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм3 (1700-7500/мм3). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния — через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Эндокринная система:Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза (Стручинский Л.С и соавт.)

Минералокортикоиды. Основная функция минералокортикоидов — поддержание баланса электролитов жидкостей организма, осуществляемая посредством, в первую очередь, увеличения реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, что приводит к увеличению содержания воды в организме. Также, минералокортикоиды увеличивают реабсорбцию хлора и бикарбонатов, а также увеличивают экскрецию ионов калия (приводящее к гипокалиемии) и ионов водорода. Биологически активными минералокортикоидами в порядке убывания активности являются альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон и 18-оксидезоксикортикостерон.

Регуляция выроботки гормонов осуществляется по принципу отрицательной обратной связи. С возрастом рецепторы гипоталамуса разрушаются/становятся нечувствительными к эффекторным гормонам. Тормозное действие на гипоталамус не оказывается/оказывается в недостаточной степени, продукция стрессорных гормонов продолжается, наростают побочные эффекты кортикостероидов.

Ниже приводим таблицу этих нежелательных эффектов:

                  Таблица 1. Нежелательные действия глюкокортикоидов

    Схематичное отображение работы кортикостероидов.

Резюме:  Мы видим, что кортикостероиды выполняют важнейшую роль поддержания гомеостаза организма, причем избыток их формирует процессы старения, вернее одно из направлений. Так один из факторов старение – избыток этих гормонов, возникает в результате ослабления тормозного действия на гипофиз. Логично было бы вводить препараты таким образом, чтобы они попадали на рецепторы гипофиза, не оказывая при этом системного действия. Но к сожалению, все методики, существующие на сегодняшний день связаны с инвазией. Появились идеи повысить/восстановить чувствительность рецепторов гипофиза к действию кортикостероидов. Для этого пробуют использовать гормоны эпифиза, в частности мелатонин, о чем расскажен в соответствующем разделе.

Сами препараты широко используются в лечении некоторых заболеваний, особенно заболеваний аутоиммунной природы, таких как бронхиальная астма, ревматоидный полиартрит, псориаз.Но длительное использование препаратов данной группы имеют те же побочные эффекты, что и аутогррмоны.  Использование препаратов данной группы без участия врача категорически не рекомендуется.

Source: www.no-aging.ru