Криоглобулинемия и гепатит с

… приходится, к сожалению, констатировать, что диагностические ошибки в ситуациях, когда речь идет о системных васкулитах, не являются редкостью.

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит – системный васкулит, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы), характеризующийся отложением в них криглобулинемических иммунных комплексов и сочетающийся с сывороточной криглобулинемией.

Данные о заболеваемости криоглобулинемическим васкулитом и его распространённости в общей популяции отсутствуют. Установлено, что у 40% населения имеются криоглобулины в сыворотке крови (в концентрации до 0,8 мг/л). При таком количестве криглобулинов криокрит, как правило, не определяется.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология эссенциального криглобулинемического васкулита окончательно не установлена. Наибольшее внимание как к этиологическому фактору уделяется вирусу гепатита С. По данным Cacoub (1994), инфицирование вирусом гепатита С установлено у 41% пациентов с эссенциальным криглобулинемическим васкулитом, а по данным Ferri и соавт. (1994), использовавшим метод полимеразной цепной реакции для выявления РНК вируса гепатита С, — у 86% больных со смешанной криглобулинемией. Определенную роль в этиологии эссенциального криглобулинемического васкулита играет вирус гепатита В.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогененз заболевания заключается в отложении криоглобулинсодержащих иммунных комплексов в мелких сосудах. В составе криопреципитатов нередко присутствуют моноклональный ревматоидный фактор и липопротеины очень низкой и низкой плотности.

Криоглобулины – это сыворточные иммуноглобулины, обладающие способностью образовывать преципитаты при температуре ниже 37 оС и которые могут преципитировать в сосуды кожи, и вызывать образование пальпируемой геморрагической пурпуры.

Криоглобулины делятся на 3 типа в зависимости от составляющих компонентов:

Тип I (простые криоглобулины) включают моноклональные иммуноглобулины одного класса (A, G или M), реже – моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Чаще всего встречаются при лимфопролиферативных заболеваниях.

Тип II (смешанные криоглобулины) состоит из одного моноклонального иммуноглобулина в роли антитела (обычно IgM, реже IgA или G), соединенного с поликлональным IgG. В последние годы установлено, что самым распространенным сочетанием при криоглобулинемии II типа является комплекс моноклональный IgM + поликлональный IgG, в котором IgM представляет собой анти- IgG. Криоглобулины данного типа часто обнаруживаются при хроническом гломерулонефрите, при хронических вирусных инфекциях.

Тип III (смешанные криоглобулины) состоит из нескольких классов поликлональных иммуноглобулинов, а иногда из неиммуноглобулиновых молекул (фибронектин, липопротеины, С3-компонент комплемента). Данный тип криоглобулинов часто встречается при системных заболеваниях соединительной ткани, неспецифическом язвенном колите, болезнях печени невирусной этиологии.

У 30% больных эссенциальной криглобулинемией II и III типа развивается эссенциальный криоглобулинемический васкулит.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит может развиться в любом возрасте (чаще от 20 до 70 лет). Заболевание чаще всего развивается у женщин в возрасте около 50 лет. Предполагается, что вероятность развития криоглобулинемического васкулита увеличивается по мере старения. Основные проявления заболевания наблюдаются впервые или рецидивируют после охлаждения.

Наиболее частый и характерный признак заболеваний – геморрагическая пурпура. Она наблюдается у 88 – 100% больных. Геморрагическая пурпура представляет собой пальпируемую (возвышающуюся над кожей) петехиальную или мелкопятнистую незудящую сыпь, появляющуюся симметрично, чаще всего в области голеней, реже – в области живота, ягодиц. У 30% больных развиваются некрозы кожи. По мере угасания сыпи появляется пигментация кожи, которая сохраняется долгое время. У многих больных отмечается сетчатое ливедо.

Характерны также симметричные, мигрирующие полиартралгии, при этом чаще поражаются проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые и коленные суставы, значительно реже – голеностопные и локтевые суставы. Часто наблюдается синдром Рейно.

У большинства больных имеется полинейропатия, которая проявляется выраженными парестезиями, ощущением онемения в области нижних конечностей, гипестезией, может наблюдаться снижение сухожильных рефлексов.

Приблизительно у 14-40% больных развивается сухой синдром Шегрена, а на поздних стадиях присоединяется поражение печени (увеличение ее размеров, повышение уровня аминотрансфераз в крови) и почек (микрогематурия, протеинурия, повышение артериального давления).

В 1995 году Tarantino и соавт. опубликовали данные об особенностях поражения почек у больных криоглобулиинемией. У 50% больных отмечались изолированная протеинурия и микрогематурия, в 25% случаев имел место выраженный нефротический синдром. У 25% больных поражение почек носило характер резко выраженного острого гломерулонефрита, осложнившегося острой почечной недостаточностью. Особенности течения гломерулонефрита при криглобулинемии авторы охарактеризовали следующим образом. В 30% случаев отмечался длительное время персистирующий гломерулонефрит, в 20% случаев – рецидивирующее течение гломерулонефрита, а у 10% уже через несколько лет от начала заболевания развивалась хроническая почечная недостаточность. Причинами смерти у больных с криоглобулинемией с поражением почек могут быть тяжелые интеркуррентные инфекции, цереброваскулярные и сердечнососудистые кризы на фоне тяжелой артериальной гипертензии.

Поражение скелетной мускулатуры (миалгии) при криоглобулинемическом васкулите описываются достаточно часто, однако точные сведения отсутствуют. Миозит развивается крайне редко. У многих больных бывают боли в животе различного характера без строгой локализации. В редких случаях наблюдается кровохарканье, описаны отдельные случаи развития инфаркта легких. У 30% больных отмечается спленомегалия, у 20% — лимфоаденопатия; предполагается, что подобные изменения связаны с персистированием вируса гепатита C. Крайне редко при вовлечении в патологический процесс сосудов среднего калибра развивается вторичный височный артериит, а также синдром, подобный узелковому полиартерииту.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

Наиболее характерными лабораторными изминениями являются увеличение СОЭ, повышение содержания в крови гамма-глобулинов, IgM, обнаружение ревматоидного фактора и криоглобулинов.

Обнаружить криоглобулины можно простым способом. Кровь больного берут в подогретую пробирку и оставляют ее в термостате при температуре 37 оС до образования сгустка, затем центрифугируют и полученную сыворотку инкубируют в холодильнике в течение 72 часов. При наличие в ней криоглобулинов происходит помутнение сыворотки и образование в ней геля, выпадение осадка. При помещении сыворотки в термостат при 37 оС осадок растворяется, сыворотка вновь становится прозрачной.

Идентификация иммуноглобулинов, входящих в состав криопреципитата, производится с помощью иммуноэлектрофореза.

В общем анализе крови у многих больных с длительно текущим криоглобулинемическим васкулитом отмечается нормоцитарная нормохромная анемия. Нередко при использовании автоматических устройств для подсчёта форменных элементов крови встречается псевдолейкоцитоз и псевдотромбоцитоз. Это связано с тем, что криоглобулины образуют крупные преципитаты, ложно регистрируемые как лейкоциты и тромбоциты. При микроскопии мазка крови иногда в нейтрофилах обнаруживают множественные включения, состоящие из криоглобулинов.

При поражении почек в моче обнаруживается белок, эритроциты, цилиндры, при развитии почечной недостаточности в крови повышается уровень креатинина.

!!! При определении наличия и содержания криоглобулинов необходимо строго соблюдать условия забора крови (не менее 10 мл венозной крови в нагретую до 37 °С пробирку) и постановки (сыворотка должна находится при 4 °С в течение 7 дней) теста, иначе его диагностическая ценность значительно снижается.

!!! Отсутствие криоглобулинов при типичной клинической картине требует проведения их повторного определения (не менее 3 раз), в том случае, если криоглобулины не определяются необходимо исключить криофибриногенемию.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рентгенологическое исследование и КТ грудной клетки используют при подозрении на лёгочное кровотечение. УЗИ часто используется для оценки структурных изменений печени при криоглобулинемическом васкулите, ассоциированном с инфекцией вирусом гепатита C. Биопсия кожи и почки нередко позволяют подтвердить диагноз.

ДИАГНОЗ

ДИАГНОСТИКА ЭССЕНЦИАЛЬНОГО КРИГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА ОСНОВЫВАЕТСЯ НА СЛЕДУЮЩИХ ПОЛОЖЕНИЯХ: (1) наличие клинической симптоматики, описанной выше; (2) связь появления клинических признаков болезни, в том числе геморрагической пурпуры, с охлаждением, озноблением; (3) использование критериев диагностики криоглобулинемии Monti и соавт. 1995; (4)исследование крови на маркеры вируса гепатита В и С; (5) исключение причин вторичной криоглобулинемии.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА (Monti и соавт. 1995):
1. наличие не менее двух признаков из триады Мельтцера (геморрагическая пурпура, слабость, артралгия);
2. поражение почек, печени и наличие периферической нейропатии (позволяет оценить степень прогрессирования васкулита);
3. уровень криокрита (отношение криопреципитата к объему плазмы) более 1%, что выявляется в течение не менее 6 месяцев;
4. положительный ревматоидный фактор в сыворотке крови;
5. низкий уровень С4-компонента комплемента в сыворотке крови (менее 8 мг/мл).

ВТОРИЧНЫЕ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ (Foerster, 1999)

1. Простой моноклональный тип криоглобулинемии (тип I) – заболевания, вызывающие данный тип криоглобулинемии: множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома, болезнь тяжелых цепей.

2. Смешанный моноклональный тип криоглобулинемии (тип II) — заболевания, вызывающие данный тип криоглобулинемии: инфицирование вирусом гептита С, лимфопролиферативные заболевания, аутоиммунные заболевания, кожные болезни (лейкокластический некротизирующий васкулит, кожная порфирия), узелковый периартериит.

3. Смешанный поликлональный тип криоглобулинемии (тип III) — заболевания, вызывающие данный тип криоглобулинемии: вирусные инфекции (вирус гепатита В, С, А; инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция, болезнь Лайма); бактериальные инфекции (бактериальный эндокардит, проказа, острый постстрептококковый гломерулонефрит, венерическая лимфогранулема. сифилис, Q-лихорадка); грибковые инфекции (кокцидомикоз); паразитарные инвазии (кала-азар, токсоплазмоз, тропическая спленомегалия, эхинококкоз, малярия, шистозомиаз); аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, склеродермия, аутоиммунный тиреоидит, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, эндомиокардиальный фиброз, пузырчатка); геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха; билиарный цирроз печени (первичный); заболевание почек (пролиферативный гломерулонефрит).

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ИЛИ ИСКЛЮЧЕНИЕ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА ТРЕБУЕТ ОБЯЗАТЕЛЬНОГО ПРОВЕДЕНИЯ СЛЕДУЮЩИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: (1) определение криоглобулинов в сыворотке; (2) определение антител к вирусу гепатита C и РНК вируса установить этиологию смешанной криоглобулинемии в 90% случаев (наиболее чувствительный метод определения вируса гепатита С у больного криоглобулинемическим васкулитом — ПЦР на РНК вируса в криопреципитате; нормальные значения активности АСТ и АЛТ не исключают инфекции вирусом гепатита C); (3) определение активности комплемента С4 и СН50; (4) исследование РФ позволяет отдифференцировать криоглобулинемию I типа от криоглобулинемии II и III типов (смешанной криоглобулинемии).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Всем больным с фебрильной лихорадкой и симптомами криоглобулинемии необходимо исключить инфекционный эндокардит. У пациентов с антинуклеарным фактором и криоглобулинами исключают системную красную волчанку. При вовлечении в патологический процесс сосудов среднего калибра клиническая картина заболевания и даже лабораторные изменения могут быть похожими с узелковым полиартериитом, что требует его исключения.

ЛЕЧЕНИЕнемедикаментозное лечение

Плазмаферез — необходимый элемент при лечение криоглобулинемического васкулита очень высокой степени активности. Наиболее распространенная схема предусматривает замещение до 3 л плазмы три раза в неделю в течение 2-3 недели. В качестве замещающего раствора используется 5% раствор подогретого альбумина. До сих пор отсутствует оптимальный метод оценки эффективности плазмафереза. Уменьшение криокрита на фоне плазмофереза не всегда коррелирует с уменьшением клинической картины, поэтому необходимо учитывать изменение клинических симптомов. Быстрее всего на фоне плазмафереза проходят кожные поражения, полинейропатия обычно устойчива к такой терапии. Альтернативой плазмоферезу могут быть двойная фильтрация, криофильтрация.

медикаментозное лечение

Подход к терапии криоглобулинемического васкулита зависит от активности заболевания и наличия у больного угрожающих жизни или значительно ухудшающих её качество осложнений.К сожалению, общепринятой системы оценки тяжести заболевания у больных криоглобулинемическим васкулитом не разработано.

Угрожающее жизни течение. В эту группу входят больные с быстропрогрессирующим гломерулонефритом; васкулитом ЦНС, мезетериальных сосудов; большими язвами, резистентными к терапии; некрозами кончиков пальцев.Рекомендуемый режим терапии: 1. Циклофосфамид внутрь 2 мг/кг&s;сут. 2. Метилпреднизолон внутривенно 500-1000 мг/сут в течение 3 дней с переходом на приём внутрь. 3. Плазмаферез — 3 л плазмы три раза в неделю на протяжение 2–3 недель.

Тяжёлое течение. В эту группу входят больные с нефротическим синдромом, тяжёлой полинейропатией и поражениями кожи неязвенного характера. Рекомендуемый режим терапии: 1. Циклофосфамид внутривенно 0,5–1,0 г/м3 каждые 3 недели. 2. Метилпреднизолон внутривенно 500–1000 мг/сут в течение 3 дней с переходом на приём внутрь.

Течение умеренной степени тяжести. В эту группу входят больные с мочевым синдромом, пальпируемой пурпурой, субклиническая или слабой степени выраженности полинейропатия, артралгии, миалгии. Рекомендуемый режим терапии: 1. Интерферон альфа-2 по 3 млн МЕ 3 раза в неделю. 2. Метилпреднизолон по 5–7,5 мг в дни, когда нет приёма интерферона альфа-2.

Поддерживающая антивирусная терапия. После достижения ремиссии всем больным необходимо проводить комбинированную противовирусную терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином. При отсутствии почечной недостаточности предпочтение отдаётся пэгинтерферону альфа-2a или пэгинтерферону альфа-2b. При СКФ менее 50мл/мин рибавирин назначать не следует. Продолжительность противовирусной терапии, как правило, составляет от 2 до 4 мес. Необходимо помнить о том, что интерферон альфа-2 может вызывать обострение как невропатии, так и гломерулонефрита, поэтому при наличии соответствующих симптомов его следует назначать с особой осторожностью.

Резистентное течение. В последнее время в терапии устойчивых к стандратному лечению случаев криоглобулинемичсекого васкулита начали использоваться моноклональные антитела к CD20-рецепторам (препарат получил название «ритуксимаб»). Ритуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела, состоящие из вариабельной области иммуноглобулина мыши с антигенной специфичностью к CD20-рецептору В-лимфоцитов и константной области человеческого иммуноглобулина. Механизм иммуносупрессивного действия препарата связан с его способностью связываться с CD20-антигеном В-лимфоцитов, экспрессируемым ими на разных стадиях дифференцировки. В результате происходит разрушение B-клеток, участвующих в индукции аутоиммунного ответа. Однако для окончательного определения эффективности и безопасности ритуксимаба необходимы дальнейшие исследования.

Хирургическое лечение. Хирургическое вмешательство необходимо при развитии осложнений васкулита (периферической гангрены, тяжёлых язвенных поражений и др.).

Прогноз. При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный. При проведении комбинированной терапии 10-тилетняя выживаемость с момента появления первых симптомов составляет 70%.