Лекарство от вич никогда не найдут

Без вакцины

Мы ждем вакцину от коронавируса через считанные месяцы, от силы год, и кажется, что она уже почти готова, осталось только ее испытать. Однако не всегда это бывает так быстро. Самую неуловимую вакцину на планете — от вируса иммунодефицита человека — ученые ищут уже без малого сорок лет, и до сих пор не нашли. Как так вышло? И что делать дальше: ждать, что она появится, искать обходные пути или научиться жить без нее?

Предчувствия

До середины XX века человека можно было привить в основном от бактериальных болезней — туберкулеза, столбняка, холеры: их возбудители крупные, их несложно рассмотреть и просто вырастить. С вирусами всегда работать было куда сложнее — особенно учитывая, что они не размножаются вне клеток. Ситуацию перевернули «отцы современных вакцин» — Джон Эндерс, Фредерик Роббинс и Томас Уэллер, которые научились выращивать в клеточной культуре вирус полиомиелита.

После этого «отцам» присудили Нобелевскую премию, а индустрия закатала рукава и взялась за истребление вирусов: 1952 год — первая работающая вакцина от полиомиелита, 1954 год — японский энцефалит, 1957 год — аденовирусные инфекции, 1963 — корь, 1967 — свинка, 1970 — краснуха.

Для спасения человечества появился протокол. Шаг первый: выделить вирус. Шаг второй: вырастить его в культуре. Шаг третий: инактивировать (обезвредить) врага или отобрать его ослабленные варианты. Шаг четвертый: проверить, вызывают ли получившиеся вирусные частицы иммунный ответ на животных. Шаг пятый: проверить эффективность и безопасность на людях. Через полтора столетия после первых опытов Дженнера разработка противовирусных вакцин из творческой работы превратилась в техническую.

Дженнер потратил на свою работу десятки лет, его последователи научились делать это куда быстрее. С того момента, как полиомиелит «поселили» в клеточной культуре, до официального одобрения вакцины Солка прошло около семи лет. На производство вакцины от кори ушло около девяти, с краснухой справились за пять, свинка до сих пор держит пальму первенства — четыре года от выделения вируса до готовой вакцины.

К восьмидесятым годам XX века многие вирусы оставались неуловимыми, но появились и первые серьезные победы. С помощью противовирусных вакцин удалось не только остановить эпидемию полиомиелита во многих странах, но и полностью искоренить оспу. Возможно, именно эти успехи позволили секретарю Министерства здравоохранения США Маргарет Хеклер 23 апреля 1984 года пообещать прессе, что с новым, свежеоткрытым вирусом HTLV-III (чуть позже за ним закрепится более известное нам имя HIV, или ВИЧ) удастся справиться — то есть сделать вакцину — буквально за пару лет.

Вирус на Т-клетке человека под электронным микроскопом

NIADS / flickr / CC BY-SA 2.0

В своей книге And the band played on («Оркестр продолжал играть») журналист Рэнди Шилдс вспоминает, что врачи, которые сопровождали Хеклер на пресс-конференции, после этих слов буквально побелели — они понятия не имели, откуда она взяла эту цифру. Однако и они едва ли могли предположить тогда, на какое время на самом деле растянется эта погоня.

За 36 лет с заявления Хеклер и 39 лет с момента начала исследований HTLV-III в мире многое изменилось. Инактивированные вакцины вышли из моды, уступив свою популярность вирусным векторам, полиомиелит остался лишь в нескольких странах, а вакцину от гриппа научились обновлять каждый год. В мире начались и закончились эпидемии атипичной пневмонии и свиного гриппа, пандемия SARS-CoV-2 унесла уже больше полумиллиона жизней, а оставшиеся в живых надеются на скорое появление вакцины.

Тем временем от последствий заражения ВИЧ гибнут сотни тысяч людей и страдают десятки миллионов в год, а обещание Хеклер выполнить не удалось — ни за два года, ни за десять, ни за тридцать девять.

Погоня

Два года — это срок, за который можно успеть пройти по заранее проторенной тропе. В него можно уложиться, если у вас уже есть выделенный вирус, антитела из крови переболевших людей, примеры работающих вакцин того же типа (именно это помогло быстро стартовать разработчикам вакцин от SARS-CoV-2) и отработанная методика их производства — и все это при условии, что вакцина пройдет клинические испытания (которые длятся от нескольких месяцев до года) с первого раза. Иными словами, если сначала вы хорошо подготовились, а потом вам повезло.

Поначалу казалось, что вакцину от ВИЧ тоже можно «списать» с других, уже успешно стартовавших вакцин. И перед глазами ученых были два обнадеживающих примера. На один из них обратил внимание Дональд Фрэнсис, один из тех, кто стоял у истоков работы с ВИЧ, — это вакцина от вируса кошачьей лейкемии. Как и ВИЧ, он относится к ретровирусам, и это был единственный ретровирус, который к тому времени удалось победить.

Белок оболочки ВИЧ (Env) с размеченными мишенями для атаки антител

Dennis R Burton et al. / Nature Medicine. 2004

С кошачьей лейкемией справились с помощью инактивированной вакцины, но этот метод опасно пробовать на людях, особенно если речь идет о вирусе, от которого нет лекарства — если что-нибудь пойдет не так, то испытуемых спасать будет нечем. Поэтому технологию было решено «списать» с другого орудия победы — вакцины от гепатита В. Она появилась в 1981 году — это был антиген, полученный дроблением вирусных частиц из плазмы крови переболевших людей. В 1986 году вакцину усовершенствовали: к тому времени начался бум рекомбинантных ДНК, антиген гепатита научились выращивать в клетках дрожжей, и казалось, что и ВИЧ удастся победить тем же путем.

Через два года после обещания Хеклер первые вакцины на основе вирусных антигенов, действительно, уже испытывали на животных. Но к людям первой вышла другая вакцина — на основе вируса Vaccinia со встроенным участком генома ВИЧ. Клинические испытания 1986 года прошли на гражданах Заира и, как часто бывает в таких случаях, были этически спорными: оказалось, что в них участвовали дети. Кроме того, как выяснилось позже, некоторые из них умерли от побочного действия вакцины, и после этого никто уже не пытался оценить безопасность и эффективность пробной вакцины. С тех пор в мире прошло уже более двух сотен клинических испытаний разного рода вакцин, но до третьей фазы дошло менее десятка. Остальные не смогли заставить иммунную систему человека отреагировать на вторжение и принять своевременные меры.

Прошло только 8 лет, прежде чем стало понятно, что не так с первыми поколениями вакцин. Все антитела, которые производил организм испытуемых, работали только с модельными, лабораторными штаммами — и были бессильны против настоящего, «дикого» вируса. Тогда ученые впервые задумались (хотя знали об этом еще с 1985 года) о том, что войско их врагов неоднородно. Например, выяснилось, что разные типы ВИЧ используют разные «двери» внутрь клеток. Те, которые служили лабораторным стандартом, попадали в лимфоциты через молекулу CXCR4, но в крови реальных пациентов встречались и те, что заходили через рецептор CCR5.

Правда, позже оказалось, что тип «двери», который использует вирус, не связан с его уязвимостью к антителам. Тогда появилось другое предположение: возможно, вирус просто многолик, и речь идет не об одном его типе, а о целом семействе. И действительно, с 2000 года ученые выделяют более десятка типов ВИЧ (от A до L) и продолжают находить новые подтипы. Но и их не удалось однозначно связать с иммуногенностью: иными словами, принадлежность вируса к тому или другому типу не связана с тем, как он будет реагировать на антитела.

Филогенетическое дерево вирусов иммунодефицита человека группы М, цветом обозначен недавно обнаруженный представитель подтипа L

Yamaguchi, Julie et al. / JAIDS, 2020

Судя по всему, беда с вирусом иммунодефицита человека состоит не в разнообразии его типов, а в том, что это разнообразие растет внутри каждого отдельно взятого организма. После того, как ВИЧ колонизирует клетки человека, он продолжает мутировать, и делает это быстрее, чем организм успевает выработать антитела против предыдущей «версии» врага. По последним подсчетам, за один раунд копирования в клетке он накапливает в среднем 0,004 мутации на одну пару оснований, то есть всего около 36. Это по меньшей мере на порядок чаще, чем у вируса гепатита.

Строго говоря, это самый быстро мутирующий из известных нам биологических объектов. Таким образом, получается, что мы должны научить иммунную систему производить антитела к многоликому врагу, который вдобавок переобувается на бегу. Грубо говоря, если создание других вакцин — это стрельба по тарелочкам, то в случае с ВИЧ эта тарелочка летит быстрее звука.

Ситуация осложняется тем, что после первого же промаха ружье можно выкидывать. Поскольку ВИЧ — ретровирус, он встраивает свои гены в ядерную ДНК. И вычеркнуть их оттуда мы уже не можем — по крайней мере, до сих пор не научились. Это значит, что если вакцина не сразила врага первым ударом, то он, попав внутрь клеток, оттуда уже не уйдет. Можно приостановить его размножение, можно запретить ему выходить наружу (чем и заняты современные антиретровирусные лекарства), но он в любом случае останется внутри. С ним придется жить.

Собственно говоря, ровно поэтому у нас нет и естественных историй успеха. До сих пор не известно ни одного случая, в которых человек переболел бы ВИЧ-инфекцией в классическом смысле этого слова, то есть сначала носил в себе вирус, а потом перестал, без каких-либо вмешательств извне. И это в своем роде уникальная проблема. Обычно, когда ученые начинают искать вакцину, у них есть реальный пример того, как должна выглядеть их победа — то есть человек, который болел и излечился — его-то победу они и пытаются воспроизвести. Зная ответ заранее, ищут способ к нему прийти.

Но в этот раз все совсем по-другому. Энтони Фаучи, который возглавил Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) в 1984 году, с самого начала предупреждал: ответа нет, и мы даже не знаем, решаема ли эта задача в принципе. Никто не может знать заранее, сумеем ли мы справиться с ней лучше, чем природа.

Принятие

Прошло 36 лет. 1 июля 2020 года Фаучи опубликовал очередной программный текст о трудностях и перспективах борьбы с ВИЧ. Теперь он оптимистичнее, чем в 1984-м: бессменный директор NIAID пишет о «технологических достижениях, которые привнесли надежду в когда-то отчаянную ситуацию» и называет победу над эпидемией «мыслимой».

Значит ли это, что люди стали меньше болеть? Увы, нет. Число инфицированных продолжает неумолимо расти, пусть и делает это медленнее, чем до 2000-х годов (Россия, увы — одно из немногих исключений в этом тренде).

Может быть, у нас наконец-то появилась вакцина? Тоже нет. Лучший результат, которым мы сегодня располагаем, получили еще в 2009 году — тогда в ходе испытаний в Таиланде в группе людей, получавших вакцину, вирусом заразились на 31 процент меньше человек, чем в контрольной группе. Сейчас в разгаре два других клинических исследования, в Африке (фаза 2b) и в США (фаза 3). В обоих используются мозаичные вакцины, которые содержат фрагменты белков от разных типов ВИЧ. Оба еще далеки от завершения.

Но если какая-то вакцина и прорвется сквозь испытания, это не обязательно станет концом эпидемии. С таким многоликим противником, как ВИЧ, не бывает полумер. Если хотя бы в небольшом проценте случаев вакцина будет давать осечку (что в целом характерно для вакцин), то редкие незащищенные организмы превратятся в инкубаторы, где ВИЧ сможет быстро эволюционировать в новый, незнакомый нам подтип. И коллективный иммунитет, который позволил справиться с эпидемиями других вирусов, просто не сможет образоваться. Поэтому, даже если вакцина появится, нам, вероятно, предстоит жить так, как будто ее не существует.

Оптимизм Фаучи опирается не столько на научный прогресс, сколько на то, что мир постепенно учится соседствовать с ВИЧ-инфекцией, подобно тому, как организм пациентов понемногу привыкает жить с вирусом внутри. Не имея шансов оставить вирус позади, мы все еще можем бежать с ним бок о бок и пытаться опередить его хотя бы на полшага.

Мы научились это делать внутри организма большинства ВИЧ-инфицированных людей: современные лекарства позволяют им сравняться по продолжительности жизни с теми, кому повезло прожить ее без вируса. Ни один из препаратов не позволяет избавиться от ВИЧ навсегда (хотя последние разработки, возможно, позволят принимать лекарства два раза в год, а не каждый день), зато они помогают разорвать цепь заражений: в крови большинства людей, принимающих антиретровирусную терапию, вирус не определяется, а значит, они не передают его другим. Этот принцип называют «лечение как предотвращение»: в отсутствие вакцины ее пришлось заменить лекарством.

Другой способ обогнать вирус — профилактика. Если в крови постоянно поддерживается небольшая концентрация противовирусных средств, то ВИЧ не успевает проникнуть в клетки и в них размножиться. Защита от заражения при профилактике достигает 99 процентов — но таблетки придется пить каждый день, обезопасить себя раз и навсегда мы до сих пор не можем.

Стратегия бега с опережением постепенно приносит свои плоды. Хотя число новых случаев ВИЧ ежегодно продолжает измеряться миллионами, смертей от последствия заражения стало в два раза меньше за последние 15 лет. К 2020 году ООН поставила себе задачу «90-90-90» (подробнее о том, как мир к ней движется, читайте в нашем материале «Успеть за 10 лет»): 90 процентов инфицированных должны получить свой диагноз, 90 процентов людей с диагнозом должны получать терапию, 90 процентов людей на терапии должны жить без детектируемого вируса в крови. Поставленный срок подходит к концу, и пока мы ждем результатов, сложно сказать, насколько этот план удалось выполнить. Но можно заметить, что в нем нет ни слова о вакцине.

Даже в последнем программном тексте Фаучи вакцина упоминается лишь вскользь — как финальный штрих, без которого о полной победе над эпидемией говорить не получится. Но не она будет тем самым оружием и не она главная цель для борцов с ВИЧ — потому что она, вероятно, недостижима.

На этом фоне вирус SARS-CoV-2 кажется не таким опасным врагом — по крайней мере, из того, что мы знаем о нем сегодня. Он не столь разнообразен и мутирует медленнее. Многие люди выздоравливают после болезни и приобретают к вирусу иммунитет — а значит, нам есть на что ориентироваться. У нас даже есть наработки вакцин против его родственников и предшественников.

Так что задача выглядит легко решаемой — и если что-то пойдет не так, мы знаем способы договориться с эпидемией и без вакцины.

Просто это занимает гораздо больше времени.

Полина Лосева

Источник