Лимфома и гепатит с
Содержание статьи
Агрессивный рецидив неходжкинской лимфомы после успешного лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия
Аннотация
Ассоциативная связь неходжкинских лимфом и вирусного гепатита С хорошо известна и многократно описана. В свою очередь, этиотропная терапия способствует вирусологическому и гематологическому ответу большинства неходжкинских лимфом, связанных с ВГС.
В последние годы противовирусные препараты прямого действия сделали возможным проведение лечения для большинства пациентов с ВГС. Недавно были высказаны некоторые опасения в отношении частоты и характера рецидивов ГЦК среди пациентов получавших данную группу препаратов.
Мы представляем описание клинического случая диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДККЛ) в стадии ремиссии после соответствующего лечения, на фоне вирусного гепатита С с исходом в цирроз печени, который был вылечен с помощью новых противовирусных препаратов прямого действия. Однако, вскоре после достижения УВО, произошел рецидив лимфомы, приведший к летальному исходу.
Введение
Связь между вирусом гепатита С (ВГС) и неходжкинской лимфомой (НХЛ) является распространенной, особенно отметим лимфому маргинальной зоны, диффузную крупноклеточную лимфому (ДККЛ) и в меньшей степени фолликулярную лимфому. Лимфомагенез ВГС представляет собой многофакторную модель злокачественной трансформации, включающую несколько механизмов, включая хроническую антигенную стимуляцию, взаимодействие с инфицированным микроокружением и воспалительными цитокинами, а также прямую трансформацию вирусными белками.
Среди ВГС-ассоциированных агрессивных НХЛ, ДККЛ является наиболее часто встречаемой во врачебной практике. Золотым стандартом и первой линией терапии является иммунохимиотерапия R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон). С целью устранения одного из триггеров развития лимфомы и потенциального снижения риска рецидива, следует уделить внимание противовирусной терапии как в комбинации, так и после завершения иммунохимиотерапии.
Недавно проведенное большое когортное исследование показало, что устойчивый вирусологический ответ (УВО) после противовирусного лечения снижает риск рецидива B-клеточной НХЛ по сравнению с группой пациентов не принимавших лечение, направленное против ВГС.
История болезни
Мы представляем клинический случай — 57-летнего мужчину направленного на лечение хронического гепатита С (ВГС), с В-клеточной НХЛ в анамнезе. У данного пациента была диагностирована ДККЛ (стадия IIA, по классификации Ann Arbor) после биопсии надключичного лимфатического узла, которая показала инфильтрацию злокачественными клетками CD20, CD10, Bcl-6 (40%), MUM1 (30%), положительной экспрессией Bcl-2 и отрицательной D1, CD5, CD23, CD3. Ki-67 был положительным на 50%. Пациенту провели 6 циклов R-CHOP и достигли полного ответа, подтвержденного КТ всего тела и результатами биопсии костного мозга.
Через восемнадцать месяцев после завершения химиотерапии пациент был направлен в гепатологическое отделение для лечения гепатита С. Клиническое исследование показало незначительное повышение уровня аминотрансфераз (АСТ 46, АЛТ 66), вирусная нагрузка была высокой (ВГС-РНК 1.600.000 МЕ/мл) и выявлен 3a генотип, эластичность печени (оцененная с помощью Fibroscan®) показывала значение 17,6 кПа, что соответствовало циррозу (Child A/5, MELD 8).
Проведенная эндоскопия показала небольшое варикозное расширение вен пищевода, тогда как визуализация печени (КТ брюшной полости) отсутствие любых видов очагового поражения или асцита (рис. 1).
На тот момент пациенту проводили лечение в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по исследованию печени (EASL) c применением противовирусных препаратов прямого действия (ПППД): софосбувир 400 мг и велпатасвир 100 мг в сочетании с рибавирином длительностью 12 недель. Лечение проходило без каких-либо осложнений. Спустя три месяца после окончания лечения было зафиксировано достижение УВО.
Спустя два месяца после достижения УВО, и, несмотря на то, что неоднократно документировалась полная ремиссия ДККЛ (ПЭТ КТ, гематологические показатели), в течение двух последующих лет наблюдения, пациент поступил в стационар с отчетливой болью в правом верхнем квадранте и ухудшением функций печени.
Визуально отмечалась желтизна кожных покровов и склер. КТ показала генерализованную лимфаденопатию, аномальное утолщение конечной подвздошной кишки, гепатоспленомегалию с выраженным асцитом (рис. 2).
Рис. 2. CECT-сканирование. Неоднородная картина печени (ромб), увеличенные парааортальные лимфатические узлы (овалы), камни желчного пузыря (наконечник стрелки), скопление жидкости (звездочки).
Пункционная биопсия печени показала (рис. 3) обширную инфильтрацию ДККЛ в паренхиму печени (этап IV Энн Арбор при рецидиве, IPS: высокий, R-IPS: низкий). На момент исследования профиль ДККЛ был таким же, как и при первичном обращении (CD20+, PAX-5+, CD3-, CD30-). Летальный исход пациента был обусловлен развитием печеночной недостаточности незадолго до получения химиотерапии.
Рис. 3. Биопсия печени с обширной инфильтрацией агрессивной крупной В-клеточной лимфомой.
A и B — окраска гематоксилином и эозином, C — CD20-позитивная цитоплазматическая экспрессия, D— PAX-5, ядерная позитивная экспрессия.
Обсуждение
В-клеточная НХЛ тесно связана с ВГС который является триггером хронической антигенной стимуляции. Проводимое этиотропное лечение может привести к вирусологическому и гематологическому ответу у двух третей пациентов с НХЛ, связанных с ВГС.
В мета-анализе 20 исследований, частота ответа при противовирусном лечении составила 73%, при этом, была выявлена сильная корреляция между достижением УВО и лимфомной реакцией. Сообщается, что использование в лечении ПППД снижает частоту возникновения злокачественных В-клеток в периферической крови пациентов, страдающих лимфопролиферативными нарушениями связанными с ВГС, однако моноклональные популяции могут сохраняться после эрадикации вируса.
На данный момент в современной литературе много споров о возможности возникновения рецидива гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после применения ПППД в группе пациентов с ВГС и ГЦК. Ряд клинических случаев показал неожиданно высокую частоту и агрессивную картину рецидива ГЦК в данной группе. Тем не менее, недавний систематический обзор и мета-анализ не обнаружили никаких доказательств того, что возникновение или рецидив ГЦК различаются между противовирусным лечением на основе интерферона (ИНФ) или ПППД.
Существует очень мало данных о рецидивах НХЛ после успешной противовирусной терапии ВГС среди пациентов с НХЛ. Недавнее исследование сообщило о возникновении НХЛ после достижения УВО у двух пациентов, получавших софосбувир и ледипасвир без гематологических заболеваний в анамнезе.
В аналогичной работе сообщалось о развитии высокоагрессивной лимфомы мантийной зоны спустя месяц после завершения лечения софосбувиром и рибавирином. В другой серии сообщалось о пяти случаях B-клеточных НХЛ после лечения ПППД, причем все пациенты, кроме одного, достигали не только УВО, но и полной ремиссии НХЛ.
Совсем недавно описание аналогичного случая опубликовали в Японии, в котором пациент проходивший лечение от ДККЛ, имел рецидив с летальным исходом спустя 7 лет после лечения лимфомы: пациент получал софосбувир и ледипасвир, при этом, сразу после достижения УВО, был зафиксирован рецидив агрессивной формы лимфомы.
Механизм возникновения рецидива ГЦК среди пациентов проходившим лечение ПППД пока неясен. Было выдвинуто предположение, что подобные схемы лечения восстанавливают количество и функции ряда иммунных клеток, таких как вирус-специфические CD8+, Т- и NK-клетки.
Кроме того, отсутствие постоянной стимуляции со стороны интерферона после элиминации вируса также может оказывать значительное влияние на внутрипеченочные иммунные реакции. Возможно, именно эти изменения внутрипеченочного иммунологического баланса были связаны с возникновением агрессивного рецидива ГЦК.
На данный момент, ввиду малого числа описанных случаев, нет соответствующих данных для группы пациентов с рецидивом лимфомы.
Восстановление опосредованного Т-клетками и В-клетками иммунного статуса благодаря эрадикации ВГС может привести к нарушению регуляции иммунного ответа, являясь фактором способствующим дополнительной клональной эволюции НХЛ.
Более того, есть подозрение, что ПППД может иметь более низкую антилимфомную активность, чем ИНФ, так как процент пациентов с прогрессом заболевания или гематологическим рецидивом, несмотря на достижение УВО гораздо выше, чем в случае применения ИНФ, который действует как иммунологический модулятор. Другим объяснением возможного снижения эффективности ПППД при ВГС-ассоциированных лимфомах является отсутствие у данной группы препаратов антипролиферативной активности.
В случаях ВГС-положительной
ДККЛ была описана решающая роль дисрегуляции сети микроРНК, с последующим
подавлением микроРНК-26b (miR-26b) которая напрямую участвует в ослаблении
совокупности процессов подавления опухоли. Недавнее исследование показало
обратную корреляцию вирусной нагрузки ВГС с экспрессией miR-26b в
мононуклеарных клетках периферической крови среди пациентов с ВГС-НХЛ, что было
предложено в качестве потенциального биомаркера для прогнозирования реакции
лимфомы в данной группы пациентов.
Описанный нами клинический случай ДККЛ и последующим успешным лечением ВГС, вскоре за которым после достижения УВО произошел агрессивный рецидив со смертельным исходом, является редкостью. Это подчеркивает необходимость тщательного наблюдения за пациентами с НХЛ после лечения ВГС используя ПППД, в особенности, после достижения УВО.
Источники:
- «Aggressive recurrence of Non Hodgkin’s Lymphoma after successful clearance of hepatitis C virus with direct acting antivirals»
- Annals of Hepatology | 3 October 2019 | doi: https://doi.org/10.1016/j.aohep.2019.08.012
Коллектив авторов:
- Dimitrios N. Samonakis, Maria Psyllaki et all.
Оцените статью:
| Всего голосов: 1 Средняя оценка: 5
Источник
Лимфомы у взрослых: Гепатиты В и С
1. 2016 Клинические рекомендации «Лимфомы у взрослых: Гепатиты В и С» (Национальное гематологическое общество, Российское профессиональное общество онкогематологов).
Лечение НХЛ у больных хроническим гепатитом С
Рекомендуется проведение только противовирусной терапии у больных лимфомой маргинальной зоны селезенки, ассоциированной с гепатитом С.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3++)
Комментарий:
У пациентов с выявленными антителами к HCV, следует определять количественное содержание HCV РНК методом ПЦР, хотя нет данных о связи между вирусной нагрузкой и исходом лечения НХЛ. У пациентов с хроническим гепатитом С (HСV РНК+ в крови) перед началом химиотерапии необходимо определить тяжесть поражения печени (оценить активность печеночного процесса и стадию фиброза), а также исключить другие причины поражения печени.
В этой группе больных в качестве индукционной терапии может быть назначен интерферон-α без добавления химиотерапии. В настоящее время основу леченияхронического гепатита С составляют препараты прямого противовирусного действия (ингибиторы протеазы и полимеразы HCV), которые отличаются высокой эффективностью (в пределах 90-95%), хорошим профилем безопасности, удобным режимом дозирования (как правило, 1-2 таблетки в сутки в течение 12 недель). Уже отмечен опыт их успешного применения у больных лимфомой, в том числе, ассоциированной с HCV.
Рекомендуется проводить терапию больных другими вариантами НХЛ, инфицированных HCV, в соответствии с рекомендациями по лечениюсоответствующего варианта лимфомы. При необходимости, возможно проведение иммунохимиотерапии.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)
Комментарий:
Противовирусное лечение необходимо назначить одновременно или после завершения программы лечения лимфомы. Существуют данные, что у больных, инфицированных HCV и получающих иммунохимиотерапию, повышен риск печеночной токсичности. Кроме того, противоопухолевое лечение может привести к активации гепатита. В связи с этим при проведении химиотерапии показано строгое мониторирование функционального состояния печени, а также регулярное исследование количественного содержания HCV РНК с помощью ПЦР для контроля вирусной нагрузки. Мониторинг биохимических показателей крови и вирусной нагрузки необходимо продолжать в течение 6 месяцев после завершения противоопухолевого лечения, т.к. одним из важных факторов реактивации гепатита может быть восстановление иммунной системы.
Больным хроническим гепатитом С не противопоказана трансплантация костного мозга, однако она может быть ассоциирована с более высокой частотой развития венозных тромбозов, особенно у больных циррозом печени. После проведения трансплантации у больных с хроническим гепатитом С увеличивается риск развития цирроза печени. В то же время наличие высокоэффективных и безопасных схем лечения хронического гепатита С значительно снижает остроту и актуальность этой проблемы.
Лечение НХЛ у больных хроническим гепатитом В
Реактивация гепатита В встречается у больных, получающих химиотерапию, особенно при использовании ритуксимаба. Результатом реактивации гепатита В могут быть развитие фульминантной печеночной недостаточности и смерть больного. Медиана времени до реактивации гепатита В после начала применения ритуксимаба составляет 4 месяца. По данным проспективных исследований, у HBsAg-позитивных больных, получающих химиотерапию, реактивация гепатита развивается в 67% случаев. При применении ритуксимаба, а также ВДХТ с ауто-ТГСК риск реактивации гепатита увеличивается. Другими факторами риска реактивации гепатита В являются молодой возраст, мужской пол, высокая вирусная нагрузка до начала лечения и продолжительная иммуносупрессия.
Реактивация гепатита B характеризуется выявлением и/или повышением в сыворотке крови уровня HBV ДНК с последующим (спустя 1-11 месяцев) увеличением АЛТ, отражающим острое повреждение печени. У части пациентов отмечается бессимптомное течение реактивации гепатита. Мониторинг уровня HBV ДНК в сыворотке крови необходимо проводить с помощью ПЦР не менее 1 раза в месяц. Диагностическими критериями реактивации гепатита В являются: пятикратное повышение АЛТ в сыворотке крови или повышение АЛТ в три раза от первоначального уровня; повышение уровня HBV ДНК сыворотки крови более чем на 1 log копий/мл от исходного уровня; увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log копий/мл; выявление HBV ДНК у больных с позитивным HBsAg при ее отрицательном значении до начала химиотерапии или выявление HBsAg и HBV ДНК у больных с положительными маркерами anti-HBc, anti-HBe и/или anti-HBs. Увеличение вирусной нагрузки HBV ДНК в крови предшествует росту АЛТ в среднем на 3-4 недели.
Таким образом, количественная оценка HBV ДНК и уровня АЛТ в динамике являются ключевыми в диагностике и мониторинге реактивации HBV-инфекции.
В онкогематологической практике наиболее часто реактивация вируса обусловлена восстановлением иммунной системы пациента после отмены химиотерапии. При этом в течение нескольких недель или даже месяцев у большинства больных наблюдается обострение гепатита В вследствие усиленного лизиса гепатоцитов, инфицированных вирусом гепатита В. Эта стадия характеризуется нарастанием цитолиза, в ткани печени развиваются массивные некрозы, при тяжелом течении могут развиваться желтуха и, другие признаки декомпенсации заболевания печени (печеночная недостаточность, коагулопатия и печеночная кома).
Факторы риска реактивации HBV-инфекции у онкогематологических больных определяются вариантом злокачественного заболевания (чаще всего при лимфоме), стадией В-клеточной лимфомы, схемой проводимой химиотерапией, а также состоянием вирусной инфекции. Установлено, что исходно высокая виремия (HBV ДНК > 105 МЕ/мл) и наличие HBeAg является важными факторами риска реактивации HBV.В тоже время, даже у пациентом с признаками «перенесенной» или латентной HBV-инфекции (отсутствие HBsAg и наличие anti-HBs и/или anti-HBc) возможна реактивация гепатита В при высокодозной химиотерапии, включающей ритуксимаб. При этом отмечается реверсия anti-HBs в HBsAg и появление HBV ДНК. Среди всех опубликованных наблюдений реактивация HBV инфекции у больных лимфомой при лечении ритуксимабом отмечалась в 39% случаев, смертность от печеночной недостаточности составила 52%.
Рекомендуется перед началом лечения всем больным, которым планируется химиотерапия с ритуксимабом или ВДХТ, выполнить исследование HBsAg и antiHBc.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)
Комментарии:
В случае выявления одного из маркеров HBV следует провести количественное исследование HBV ДНК с помощью ПЦР для определения вирусной нагрузки. При проведении химиотерапии необходим мониторинг вирусной нагрузки и АЛТ каждые 3 месяца. При реактивации гепатита В рекомендуется исследовать HBV ДНК и АЛТ ежемесячно. В случае, если после назначения противовирусной терапии вирусная нагрузка не уменьшается, показана консультация гепатолога.
Рекомендуется больным, не имеющих маркеров HBV (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs) в крови, в связи с отсутствием времени для полноценной вакцинации в режиме 0-1-6 месяцев вакцинация двумя дозами с интервалом в 4 недели, а третью дозу вводить через несколько месяцев после окончания химиотерапии.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)
Комментарий:
Успех данного режима вакцинации отмечается у 57% больных с гематологическими злокачественными заболеваниями и у 15-68% больных, которым проводится ТГСК. В дальнейшем рекомендован обязательный контроль количества anti-HBs через год после вакцинации и ежегодно в течение 5 лет наблюдения. Основная профилактика HBV реактивации заключается в вакцинации против гепатита В серонегативных больных со злокачественными опухолями.
Рекомендуется всем больным лимфомой с наличием HBsAg в крови необходима превентивная противовирусная терапия как можно раньше (перед началом иммунохимиотерапии), вне зависимости от наличия HBV ДНК в крови, и соответствующий мониторинг (АЛТ/АСТ, HBV ДНК качественный и/или количественный 1 раз в 3 мес.).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)
Комментарий:
В большом количестве клинических исследований было показано, что профилактическое назначение противовирусной терапии значительно снижает риск реактивации гепатита В, печеночной недостаточности и смерти от гепатита В.
У пациентов без HBsAg с наличием anti-HBs и/или anti-HBc необходим регулярный мониторинг печеночных показателей, а также анализ на HBsAg (для раннего выявления возможной реверсии HBsAg) с интервалом не реже 1 раза в 3 мес. При появлении признаков реактивации гепатита В (обнаружение HBsAg, появление ДНК HBV и повышение активности АЛТ/АСТ) назначается противовирусная терапия. В случае использования ритуксимаба или аналогичных по механизму препаратов (угнетающих B-лимфоциты) рекомендуется превентивная противовирусная терапия и соответствующий мониторинг.
Рекомендуется проводить профилактическое лечение аналогами нуклеоз(т)идов АН в течение всего периода химиотерапии, независимо от уровня вирусной нагрузки, и еще 6-12 месяцев после ее окончания. Длительность терапии АН определяется вариантом онкологического заболевания, длительностью химиотерапии, степенью иммуносупрессии и может быть продолжительной.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)
Комментарий:
Высокий риск развития резистентности к проводимой терапии ламивудином обусловливает дифференцированный подход к назначению противовирусных препаратов у больных лимфомой и положительными маркерами HBV инфекции.
Ламивудин (100 мг/сут) оправдан (из-за более низкой стоимости) в случае предполагаемого короткого курса химиотерапии (не более 6-12 мес.) и исходно низкой вирусной нагрузке (HBV ДНК < 2000 МЕ/мл). Пациентам с высокой вирусной нагрузкой ( > 2000 МЕ/мл), которым планируется длительная химиотерапия и повторные курсы лечения, должны назначаться более мощные противовирусные препараты с высоким барьером развития резистентности, т.е. энтекавир (0,5 мг/сут) или тенофовир (300 мг/сут).
Источник