Показания к назначения интерферона при хроническом вирусном гепатите в

Алгоритм лечения

Условия начала терапии

• Решение о начале лечения зависит от множества факторов (не только от уровня ДНК ВГВ и/или АЛТ).
• Если имеются подозрения на прогрессирование заболевания печени (на основании биопсии печени и результатов неинвазивных методов, таких как транзиентная эластография), необходимо рассматривать вопрос о назначении терапии.
• Показанием для начала терапии HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного заболевания служат различные уровни ДНК ВГВ в зависимости от генотипа, превалирующего в различных регионах. Как правило (поскольку генотипирование всех пациентов неосуществимо), для пациентов белой расы может использоваться уровень ДНК ВГВ 2&s;103 МЕ/мл (и возраст> 30 лет); для пациентов азиатских расы – ДНК ВГВ 2&s;104 МЕ/мл (и возраст> 40 лет). 

Таблица 6.1.1.1: Рекомендации по началу терапии и мониторингу в зависимости от фазы  ХГВ*

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B 

Существующие в настоящее время стандарты для определения начала терапии ХГВ показаны на рисунках 6.1.1.2 и 6.1.1.3.

Превентивная терапия для профилактики реактивации ХГВ

Превентивное лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов снижает риск реактивации ВГВ, но не требуется всем пациентам.

Противовирусное лечение пациентов начинается при повторном появлении HBsAg или возрастании уровня ДНК ВГВ.

Эффект превентивной терапии при реактивации оккультного ВГВ в настоящее время остается неясным.

Пациенты, получающие химиотерапию или иммуносупрессивную терапию, должны следовать практическим рекомендациям Американской Ассоциации по Изучению Болезней Печени (AASLD) и Азиатско-Тихоокеанской Ассоциации по Изучению Печени Liver (APASL) (рисунок 6.2.4.1).

Рекомендации для лечения

Таблица 6.3.1: Препараты, одобренные для лечения хронического гепатита В*

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

# Сообщается процент государств-членов ВОЗ по препаратам для гепатита В в их списках жизненно необходимых лекарств или лекарств, субсидируемых правительством

Принципы медикаментозной терапии

• Перед началом лечения очень важно провести проверку на наличие ко-инфекции ВИЧ, так как все одобренные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов активны против ВИЧ и быстро приводят к развитию лекарственной резистентности вируса, если используются в качестве монотерапии.
• Лечение может проводиться:
• традиционным интерфероном,
• пегилированным нтерфероном-альфа
• аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.
• При печеночной недостаточности интерферонотерапия проводится не должна.
• Пациентам с противопоказаниями к интерферону, такими как декомпенсированный цирроз, аутоиммунные заболевания, рекомендуется лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.
• Длительность терапии интерфероном или пегилированным интерфероном составляет 1 год. Если к 12-й неделе HBsAg не снизился, в сочетании с уменьшением менее 2 log ДНК ВГВ, интерферонотерапия должна быть прекращена, поскольку ответ уже маловероятен .
• Для пероральной терапии, особенно пациентам с циррозом, предпочтительно назначать препараты с низкой резистентностью, такие как энтекавир или тенофовир.
• В странах, где имеются экономические ограничения, терапия может начинаться с ламивудина (или телбивудина), с ранним добавлением адефовира или переходом на тенофовир, при развитии лекарственной резистентности, или при сохранении уровня ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл на 24-й неделе лечения.
• Оптимальная длительность противовирусной терапии при HBeAg-негативном ХГВ неизвестна, но она должна быть долговременной, возможно пожизненной, или продолжаться до потери HBsAg, как минимум.
• Рекомендуется наблюдение за биохимическими показателями и ДНК ВГВ каждые 3 – 6 месяцев для оценки ответа на лечение и раннего выявления лекарственной резистентности.
• При выявлении лекарственной резистентности должно добавляться лекарство с неперекрывающимся профилем резистентности (адефовир при резистентности к ламивудину).
• При повышенной АЛТ и низком уровне ДНК ВГВ (менее 2000 МЕ/мл), должны быть исключены другие причины воспаления (жировая печень, медикаментозное лечение, ко-инфекция ВГД и ВГС). ВГД ингибирует репликацию ВГВ, и, следовательно, ко-инфицированные ВГД пациенты обычно HBeAg-негативны, с низким или даже неопределяемым уровнем ДНК ВГВ, но с постоянно повышенной АЛТ, и часто с признаками выраженного фиброза/цирроза.

Лекарственная резистентность

При отсутствии ответа или при вирусологическом прорыве, который описывается как повышение уровня ДНК ВГВ до более чем 1 log10 МЕ/мл по сравнению с надиром (самым низким показателем) этого уровня во время лечения, показана замена, или добавление, на другой препарат с оптимальным профилем резистентности, например, тенофовир или энтекавир.

Для предотвращения развития резистентности могут быть использованы следующие стратегии:

Для первой линии терапии выбирается мощный противовирусный препарат и/или препарат с низкой частотой резистентности (высокий генетический барьер) в течение длительного времени (энтекавир/тенофовир).

• При использовании препаратов с низкой частотой развития резистентности должно проводиться частое мониторирование уровня ДНК ВГВ (каждые 3 – 6 месяцев) и исследование резистентности (генотипирование) на случай вирусологического прорыва или субоптимальной вирусной супрессии, для возможности выявления генотипической резистентности до развития клинических последствий.
• Лекарственная резистентность к интерферону описана не была, хотя у некоторых лиц отмечалось отсутствие ответа на лечение, которое в данной ситуации должно быть прекращено. Для контроля над интерферонотерапией может использоваться проведение титра HBsAg, если это доступно.

HBeAg-позитивный гепатит

HBeAg-позитивные пациенты с персистирующим повышением АЛТ ≥ 2 &s; верхней границы нормы, и с ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл, должны рассматриваться как кандидаты на лечение.

• Перед началом лечения очень важно провести проверку на наличие ко-инфекции ВИЧ, так как все одобренные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов активны против ВИЧ и быстро приводят к развитию лекарственной резистентности вируса, если используются в качестве монотерапии.
• В странах с высокой частотой распространения инфекции вируса гепатита D (Румыния, Молдова, бывшие советские среднеазиатские республики, Россия) обязательно проведение исследований на его наличие.
• Среди пациентов с проведенной биопсией печени лечение в первую очередь назначается тем лицам, у которых определяется умеренное и тяжелое воспаление или выраженный фиброз (≥ F2).
• Лечение должно назначаться больным с циррозом и определяемой ДНК ВГВ, даже при ее низком уровне, вне зависимости от уровня АЛТ.
• Может быть избран любой из одобренных вариантов терапии. Решение зависит от оценки эффективности, безопасности и генетических барьеров резистентности. При АН-терапии предпочтительно назначать энтекавир и тенофовир для того чтобы избежать развития резистентности. Прежде чем начать лечение, важно убедиться, что пациенты имеют достаточные финансовые возможности для приобретения препаратов в течение длительного срока, во избежание резкого прекращения терапии, которое может быть опасным.
• Пациенты должны регулярно наблюдаться с 3-6-месячными интервалами, или чаще при интерферонотерапии, для оценки эффективности, безопасности и развития ранних признаков резистентности (для аналогов нуклеозидов/нуклеотидов).
• В идеале, у пациентов нужно наблюдать за показателями АЛТ, HBeAg, анти-HBe и ДНК ВГВ, но это может оказаться невозможным в странах, где эти исследования недоступны или очень дороги. В такой ситуации достаточно проведения анализа на АЛТ.
• Вирусологический прорыв: повышение уровня HBV DNA> 1 log выше надира после вирусологического ответа, достигнутого на постоянной терапии (для аналогов нуклеозидов/нуклеотидов). Прежде чем предположить появление резистентности необходимо обсудить с пациентом его приверженность терапии. Продолжающееся повышение титров ДНК ВГВ в течение времени позволяет предположить резистентность у пациента, соблюдающего условия лечения.
• У пациентов с резистентностью должен рассматриваться вопрос о назначении «спасательной» терапии нуклеозидами/нуклеотидами, которые не имею профиля перекрестной резистентности (ламивудин, телбивудин и энтекавир имеют наслаивающиеся профили резистентности, поэтому предпочтительна замена на тенофовир – или, если это недоступно, добавление к терапии адефовира).
• Прием оральных препаратов должен продолжаться минимум 12 месяцев после конечной точки сероконверсии HBeAg при HBeAg-позитивном гепатите, и его предпочтительно продолжать до возникновения потери HBsAg из-за высокого риска реактивации после прекращения терапии. После остановки или отмены оральной терапии рекомендуется проводить тщательное наблюдение из-за риска обострения заболевания после прекращения лечения.
• Преимущество терапии пегинтерфероном заключается в фиксированной длительности курса лечения. Сероконверсия HBeAg может произойти в срок до 6 месяцев после прекращения интерферонотерапии. Потеря HBeAg и сероконверсия, вызванные интерфероном, представляются более надежными, по сравнению с аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Интерферон наиболее эффективен при генотипе А инфекции, и менее эффективен при генотипах D и C.
• Если доступно исследование титров HBsAg, то они могут помочь в коррекции интерферонотерапии. Прекращение интерферонотерапии показано всем пациентам с HBsAg> 20,000 МЕ/мл на неделе 24, вне зависимости от генотипа HBV. Альтернативно, пациенты без снижения титра HBsAg на неделе 12, также должны прекратить терапию. Правила прекращения улучшают показатель стоимости-эффективности при терапии интерфероном.

HBeAg-негативный гепатит

HBeAg-негативный ХГВ представляет собой позднюю стадию течения хронической инфекции ВГВ.

• Пациент должен рассматриваться как кандидат на терапию, если:
  • ДНК ВГВ ≥ 20,000 МЕ/мл
  • сывороточная АЛТ> 2 &s; ВГН
• Биопсия печени или другие методы оценки фиброза должны рассматриваться у пациентов, если:
  • HBV DNA ≥ 20,000 МЕ/мл
  • сывороточная АЛТ < 2 &s; ВГН — HBV DNA ≥ 2000 МЕ/мл и/или сывороточная АЛТ> ВГН
  • Лечение должно быть назначено, если при биопсии печени имеется умеренное/тяжелое некровоспаление или выраженный фиброз (≥ F2)
  • Лечение любого пациента с циррозом и определяемой HBV DNA.

Наблюдение за пациентами ХГВ

• Как HBeAg-позитивные, так и HBeAg-негативные пациенты, даже при нормальном уровне АЛТ в сыворотке крови (женщины менее 20 МЕ/л и мужчины менее 30 МЕ/л) и/или неопределяемой ДНК ВГВ, нуждаются в пожизненном наблюдении, поскольку состояние может со временем измениться, даже если пациенты остаются асимптоматичными.
• Пациенты с повышенным уровнем АЛТ, среди всех лиц с хроническим персистированием HBsAg, должны наблюдаться более тщательно, предпочтительно с проведением серий измерений уровня ДНК ВГВ.
• Также необходимо помнить о повреждении печени, вызванном приемом различных добавок, неалкогольном стеатогепатите и перегрузки железом.

Ко-инфекция

Вирус гепатита B – Вирус гепатита D

Вирус гепатита D (ВГД) — это дефектный вирус с круговым геномом РНК и единственным структурированным белком, антигеном гепатита дельта. Вирусу требуется поверхностный антиген HBV, который служит оболочкой для его дельта антигена. Такая вспомогательная функция ВГВ необходима для сборки и размножения ВГД.

• До 5% мировой популяции инфицировано ВГВ, и, вероятно, 5% из хронически инфицированных ВГВ имеют инфекцию ВГД.
• Тем не менее, в некоторых эндемичных областях наблюдаются более высокие показатели распространенности (Африканский Рог, Восточная Европа, бассейн Амазонки). Вирус ко-инфицирует одновременно с ВГВ, или суперинфицирует у лиц уже хронически инфицированных ВГВ.
• Ко-инфекция переходит в хроническую форму только в 2% случаев, но она связана с повышенным риском фульминантной острой инфекции, в то время как суперинфекция приводит к прогрессированию заболевания и циррозу более чем в 80% случаев.
• Цирроз развивается в более молодом возрасте, чем при хронической моноинфекции ВГВ.

Рекомендации:

1. Должна вводиться всеобщая вакцинация против ВГВ для предотвращения инфекции ВГД и, следовательно, ее распространения среди населения.
2. HBsAg-позитивные пациенты должны оцениваться на наличие инфекции ВГД, особенно если у пациента наблюдается малая или отсутствует репликация ВГВ (т.е., низкая ДНК ВГВ), или если больные поступают из эндемичного по ВГД региона, или были инфицированы ВГВ при употреблении инъекционных наркотиков.
3. Инфекция ВГД может быть выявлена посредством определения РНК ВГД в сыворотке крови с помощью цепной полимеразной реакции, или непрямым определением антител к антигену гепатита Д (анти-ВГД) классов IgG и IgM.
4. Лечение хронического гепатита Д должно проводиться интерфероном (предпочтительно пегилированным интерфероном) минимум 12 месяцев, но результаты его субоптимальны. Эффективным для пациентов с активной репликацией ВГВ, несмотря на ко-инфекцию ВГД, может оказаться терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов в комбинации с пегинтерфероном.

Вирус гепатита B — Вирус гепатита С

Ко-инфекция ВГВ и ВГС возможна, поскольку обе имеют сходные факторы риска и некоторые общие пути передачи.

Ко-инфекция наиболее часто встречается в регионах высоко эндемичных для обоих вирусов и у лиц, имевших контакт с инфекцией через зараженные иглы при использовании инъекционных наркотиков — так как, в отличие от ВГВ, ВГС редко передается половым или вертикальным путем. По тем же самым причинам, ко-инфекция ВГВ и ВГС — и даже тройная инфекция ВГВ, ВГС и ВИЧ, а потенциально и четверная инфекция (с ВГД в дополнение) — может наблюдаться в группах повышенного риска.

Рекомендации:

• Интерфероны (и пегилированные интерфероны) – терапия выбора для ко-инфицированных пациентов (при отсутствии ВИЧ).
• При доминировании ВГС (с определяемой РНК ВГС и низкой или неопределяемой ДНК ВГВ), приоритетным должно стать лечение ВГС, который быстро прогрессирует. Предпочтительна интерферонотерапия ВГС для одновременного контроля ВГВ, но исчерпывающих данных по этому подходу в настоящее время нет. Новые безинтерфероновые методы лечения ВГС эффективны и их применение должно рассматривается у пациентов с ко-инфекцией ВГВ/ВГС. Сейчас оценивается оптимальный подход для данной популяции больных.
• При доминировании ВГВ (с высоким уровнем ДНК ВГВ), гепатит C часто подавляется (т.е., РНК ВГС не определяется). В таких случаях, решение о лечении HBV принимается вне зависимости от наличия инфекции ВГС в прошлом.
• Требуется регулярное наблюдение за уровнем АЛТ, РНК ВГС и ДНК ВГВ во время и после терапии, поскольку подавление доминирующего вируса с помощью противовирусной терапии может вызвать реактивацию вируса, подавленного ранее.

Вирус гепатита B — ВИЧ

Может иметь место хроническая ко-инфекция, так как передача вирусов происходит общими путями — парентеральным, вертикальным и половым. Распространенность ХГВ среди ВИЧ-инфицированных больных может в десять и более раз превышать данные для общей популяции.

Хроническая инфекция ВГВ встречается у 5–10% ВИЧ-инфицированных лиц в Западной Европе и Соединенных Штатах.  

Прогрессирование ХГВ в цирроз, заболевание печени конечной стадии, и/или ГЦК происходит у ВИЧ-инфицированных пациентов быстрее, чем у больных только с ХГВ. 

Рекомендации:

Отсутствие контролируемых исследований и двойная активность некоторых препаратов осложняют ведение инфекции ХГВ у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ. Схемы лечения зависят от клинического статуса как ВИЧ, так и ВГВ.

• Многие одобренные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, активные против ВГВ, также подавляют ВИЧ, следовательно, очень важно избегать монотерапии любым одобренным оральным препаратом против ВГВ, в связи с быстрым развитием резистентности ВИЧ и, возможно, ВГВ. При показаниях к лечению, предпочтение отдается тенофовиру в комбинации с другими высоко активными в отношении ВИЧ препаратами.
• Таким образом, все пациенты с ХГВ всегда должны обследоваться на наличие ко-инфекции ВИЧ перед началом противовирусного лечения.
• Принципиальными целями лечения инфекции ВГВ являются остановка или уменьшение прогрессирования заболевания печени и предотвращение развития цирроза и ГЦК.
• Пролонгированное подавление репликации ВГВ приводит к гистологическому улучшению, значительному снижению или нормализации уровней аминотрансфераз и предотвращению прогрессирования в цирроз и терминальную стадию заболевания.
• Устойчивый вирусный контроль требует проведения длительной поддерживающей терапии.
• Прекращение лечения в частности может быть связано с реактивацией ВГВ и повышением уровня АЛТ.
• Недостаточность длительной терапии – это риск развития резистентности ВГВ. Для снижения лекарственной резистентности большинству пациентов с ко-инфекцией требуется комбинированное лечение ВГВ.