Применение статинов при гепатите

СЕРДЦЕ, ПЕЧЕНЬ И СТАТИНЫ — ТРУДНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ. МЕСТО ПОЛИПРЕНОЛОВ ПРИ ГЕПТОТОКСИЧНОСТИ

Снижение холестерина стало одной из важных задач в терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Появившиеся препараты группы статинов, снижающие уровень холестерина крови вызывают активные споры между учеными и клиницистами. Научная литература наполнена данными о результатах клинических исследований, доказывающих безопасность и высокую эффективность этого вида лечения. Однако есть и сообщения, демонстрирующие возможность потенциальных осложнений терапии статинами. Так ли несомненна необходимость и насколько польза от терапии статинами превышает риски осложнений от их длительного приема а самое главное — есть ли возможность избежать проблем при этом? На эти вопросы отвечает д.м.н., врач отделения неотложной кардиологии, ведущий научный сотрудник Томского НИМЦ НИИ Кардиологии — Вышлов Евгений Викторович.

Евгений Викторович, зачем снижают уровень холестерина и так ли несомненны эффекты такой терапии?

Основная причина сердечно — сосудистых катастроф при церебро-васкулярной патологии и ишемической болезни сердца — это атеросклероз. Атеросклероз развивается по причине отложения холестерина на стенке сосудов. Именно холестерин является основной составляющей бляшек, которые сначала стенозируют просвет сосуда а затем и окклюзируют сосуд. Именно по этой причине снижение холестерина весьма актуальная задача в практической медицине.

Если говорить о доказательной медицине — то основным средством, снижающим смертность и отдаленные исходы гиперхолестеринемии являются препараты класса статины. Именно они являются базовой терапией при ишемической болезни сердца и таких ее острых формах как инфаркт миокарда.

Механизм действия статинов — конкурентное ингибирование ГМГ-КоА редуктазы, катализирующей биосинтез холестерина в печени. Результат — снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Кроме этого, под действием статинов уменьшается воспаление в эндотелии сосудов и образование атеросклеротических бляшек, снижается тромбообразование в сосудистом русле. Все это способствует улучшению кровообращения в различных органах и тканях.

Какие направления (медикаментозные и не медикаментозные) по коррекции холестерина существуют?

Современные подходы к терапии того или иного заболевания базируются на принципах доказательной медицины. В классической медицине нет данных, что статины можно чем-то заменить и получить доказанный лечебный эффект на фоне ожидаемой безопасности.

Если говорить о немедикаментозных способах терапии — то это, конечно, диета со снижением содержания животных жиров и здоровый образ жизни (имеется ввиду адекватные регулярные физические нагрузки). Немедикаментозные способы лечения имеют более слабый эффект в сравнении с комбинацией таковых с приемом статинов: формула диета+постоянные физические нагрузки+статины — наиболее эффективна.

В литературе очень много упоминаний об осложнениях на печень при приеме этих препаратов, что невольно напрашивается вопрос — а стоит ли их применять?

Несомненно, польза от этих препаратов значительно выше, чем возможные побочные эффекты. Так как все препараты проходят через печень — первый удар приходится именно на этот орган. Но данные крупных мировых регистров показывают, что осложнения от статинов со стороны печени очень редки: всего 2-3%.

Риск развития этих осложнений связан в первую очередь с дозой (чем выше доза, тем выше риск). Первые поколения статинов, которые в настоящее время не применяются, имели более высокий риск осложнений. В настоящий момент, современные статины — аторвастатин, розувастатин и питавастатин — более безопасны.

Безусловно, если пациент страдает тяжелой формой печеночной недостаточности на фоне цирроза печени или гепатита, то применение статинов должно быть очень осторожным, либо вовсе отказываются от их применения.

Среди наших пациентов очень много лиц с ожирением. Отложение избыточного жира происходит так же и в печени. Развивается так называемая неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), или жировой гепатоз. Несмотря на наличие дисфункции печени, и у этих пациентов есть явная польза от назначения статинов.

Какова тактика врача при проявлении токсического действия статинов на печень и каково возможное место полипренолов в этой ситуации?

Эта тактика соответствует требованиям клинических рекомендаций: контролируются уровни в крови так называемых «маркетров цитолиза» (маркеров, указывающих на разрушение клетки) — АЛТ и АСТ. При их повышении врач или временно отменяет статины, или уменьшает их дозировку. Кроме того, назначаются так называемые гепатопротекторы — чаще всего это препараты урсодезоксихоливой кислоты и эссенциальные фосфолипиды. Затем в динамике контролируют уровень АСТ/АЛТ в крови и принимают решение о дальнейшей тактике назначений. Так как при остром инфаркте миокарда больной одновременно получает большое количество препаратов, в том числе статины в высоких дозах, мы предположили, что в этой ситуации может быть полезно применение гепатопротекторов с профилактической целью.

На базе нашего учреждения проводилось исследование, цель которого заключалась в исследовании эффектов нового липидснижающего, гепатопротекторного и противовоспалительного препарата растительного происхождения, содержащего полипренолы. В исследовании принимали участие больные с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, то есть предынфарктным состоянием. Эти пациенты начинают получать статины с первого дня госпитализации. В нашем исследовании все пациенты получали аторвастатин 40 мг/сут. Все больные — 68 человек — были случайным образом разделены на 2 группы по 34 человека. Больные 1-ой группы в дополнение к стандартной терапии в течение 2-х месяцев получали гепатопротектор Ропрен. Больные 2-й группы получали такие же флаконы, но с простым растительным маслом и принимали его точно также как Ропрен. При этом на флаконах, которые выдавались пациентам, не было никаких названий, а были отмечены только коды, присвоенные производителем. Ни пациенты, ни врачи-исследователи не знали, что конкретно получает каждый больной: или настоящий препарат, или «пустышку» — плацебо. Этот метод называется «двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». После завершения терапии последнего пациента производитель раскрыл коды препаратов и больных разделили на основную (Ропрен) и контрольную (плацебо) группы для проведения статистической обработки полученного материала.

При анализе результатов оказалось, что частота повышения АСТ/АЛТ у пациентов контрольной группы, т.е. принимавших плацебо, достигла 26%, что значительно выше, чем по данным литературы. При этом, у пациентов, которые получали Ропрен, по сравнению с группой плацебо значительно реже — в 3 раза — происходило повышение АЛТ и АСТ. На этом основании мы сделали вывод о наличии профилактического эффекта гепатопротектора Ропрен и его способности защищать печень при длительном приеме статинов. Таким образом, профилактика гепатотоксичности — реальна. Кроме того, по данным литературы у пациентов с заболеваниями печени полипренолы обладают способностью снижать уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в крови, что может являться преимуществом при выборе гепатопротектора для профилактики токсических лекарственных поражений печении в условии длительного приема статинов.

Источник

КАК УБЕРЕЧЬ ПЕЧЕНЬ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ СТАТИНОВ

Сердечно-сосудистые заболевания — самая распространенная причина смерти на планете. Поэтому поиск лекарств, предупреждающих ее развитие — всегда актуален. Поражение сосудов — ключевая причина инфарктов, инсультов и других «возрастных» заболеваний. Поражение сосудистой стенки холестериновыми отложениями и воспаление приводят к тромбозу и сужению просвета сосудов — это одна из причин ишемии — снижения кровотока в ткани. Наиболее чувствительными органами к ишемии являются — сердце и головной мозг. Основным ведущим патогеном в этом процессе являются «вредные» липопротеины «очень низкой плотности» (ЛПОНП). Для контроля образования их в печени еще в 70-х годах прошлого века японский ученый Акиро Эндо Ямомото разработал особый препарат — статин. На основе изобретения ученого начали выпускать различные виды статинов. С тех пор появились новые классы этих препаратов. В т.ч. и синтетических, вокруг которых не утихают споры: о токсичности, эффективности действии на нервную системы человека. Но самый главный вопрос — гепатотоксичности, развивающейся на фоне их длительного приема.

Механизм действия статинов

Японский ученый продолжил использовать мевастатин для лечения больных с наследственной гиперхолестеринемии, снизив из-за токсического влияния их на печень, дозу препарата до 150 мг. Мевастатин стал прототипом для создания других статинов. Первым статином, допущенным к клиническому применению, стал лекарственный препарат ловастатин, выделенный из культуры грибка Aspergillus terreus, который начали впервые применять в США в далеком 1987 году. Далее, появились полусинтетические статины — симвастатин и правастатин, являющиеся частично модифицированными дериватами мевалоновой кислоты. За ними на рынке появились полностью синтетические статины: церивастатин, аторвастатин и флувастатин.

Препарат церивастатин был отозван с фармацевтического рынка в связи с многочисленными случаями летального размягчения мышц с развитием острой почечной недостаточности. Далее появились рузвостатины. Последним в практику был введен препарат питавастатин.

Проводится исследование еще одного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы четвертого поколения — гленвастатина. Сегодня известно о 6 видах статинов. Это Аторвастатин и Росувастатин, Правастатин и Флувастатин, Симвастатин, а также комбинация из Симвастатина и Эзетимайба.

Механизм действия статинов — конкурентное ингибирование фермента 3-гидроксил-3метил-глутарил-кофермента А — редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), катализирующем начальные стадии биосинтеза холестерина (превращения ГМГ-КоА в меволат — предшественник стеринов) в печени.

Это приводит к увеличению плотности рецепторов липопротеинов низкой плотности в гепатоцитах, т.е. к увеличению распада холестерина ЛПОНП.

Результатом является снижение в плазме крови уровня общего холестерина, холестерина и липопротедиов различных фракций. Сатины способствуют уменьшению воспаления в эндотелии сосудов и уменьшению атеросклеротической бляшки, снижению тромбообразования.

Благодаря действию статинов улучшается систолическая функция левого желудочка, увеличивается фракция выброса левого желудочка. Статины улучшают кровообращение в сосудах различных органов, что оказывает положительное действие на их функции.

Проблемы применения статинов

Статины занимают одно из ключевых мест в международных клинических рекомендациях по лечению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов Европе, терапия статинами показана во многих случаях.

Статины принимает каждый 4-й человек в мире, достигший 45-летнего возраста!

Однако существует ряд вопросов о применении статинов. Первый из них — вопрос токсического влияния на печень. Мишень для действия статинов находится именно в этом органе. Первые статины (ловастатин, симвастатин, правастатин) — это натуральные препараты полученные из продуктов жизнедеятельности грибов. Если сравнивать их с современными синтетическими препаратами (аторвастатином, розувастатином), они гораздо менее эффективные и более токсичные.

Зачастую длительный прием этих препаратов приходится приостанавливать из-за развития побочного эффекта, связанного с поражением печени (отмечается повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АлАТ) или аспартатаминотрансферазы (АсАТ) иногда и глутамилтранспептидазы (ГГТ). Поэтому у пациентов с хроническими болезнями печени (НАЖБП, гепатит В и др.) — применение статинов спряжено с определенными рисками. Гепатотоксичное влияние приводит к необходимости отмены статинов и прерывания курса терапии- что аннулирует результат — ведь статины должны приниматься не курсами — а постоянно.

Как продлить лечение статинами

Вначале некоторые специалисты были настолько поражены полученными результатами применения статинов, что предлагали применять препараты профилактически всем людям после 40 лет. Однако ингибиторы ГМГ-КОА-редуктазы — не так универсальны, чтобы назначать их без строгих показаний. Холестерин — только один из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому подход к назначению этих препаратов должен быть взвешенным.

Если у пациента есть показания, препарат придется принимать пожизненно. Это не связано с эффектом привыкания организма к препарату. Принцип действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы предполагает регулярный прием. Организм должен ежедневно получать новую дозу статина, который будет работать в печени и блокировать фермент, ответственный за образование атерогенных факторов в организме. После отмены препарата его молекулы через несколько дней выведутся из организма. ГМГ-КоА-редуктаза не будет блокирована и объемы синтеза холестерина возобновляться. Поэтому прием статина курсами тоже не эффективен.

При плохой переносимости препарата препарат меняют на другой класс статинов или назначают комбинированную терапию, снижая дозировку того лекарства, которое оказало токсическое влияние на печень.

Заменить на другие препараты с таким же клиническим эффектом маловероятно. Некоторые продукты, травы обладают способностью снижать холестерин, но ее не достаточно для достижения выраженного клинического результата.

Поэтому помощь должна быть направлена на восстановление функций печени. Геаптопротекторы — могут быть выходом в данной ситуации: ведь многие из них обладают противовоспалительными действием и могут сочетаться друг с другом. Последние клинические исследования нового класса гепатопротекторов на основе полипренолов продемонстрировали выраженный защитный эффект печени. Во время приема аторвостатинов применяли препарат Ропрен — новый липидоснижающий, гепатопротекторный и противовоспалительный препарат растительного происхождения, содержащий полипренолы .

На фоне терапии отмечалось снижение уровня медиатора воспаления (интерлейкин-6) через 2 мес. терапии. Ропрен помог снизить потребность в отмене или снижении статина. Учитывая хорошую переносимость, выраженное гиполипидемическое, гепатопротекторное и противовоспалительное действия при применении препарата Ропрен, его использование оказалось эффективно у пациентов с острым коронарным синдромом в дополнение к стандартной терапии.

Источник

Статины: плюсы и минусы

«Высокий холестерин» не болит, но именно он может приводить к развитию атеросклероза. Атеросклероз поражает сердечно-сосудистую систему, приводит к образованию атеросклеротических бляшек и нарушениям кровоснабжения. Нередко это заканчивается инфарктами, инсультами.

Сегодня существует немало препаратов из группы статинов. Доказана их эффективность в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но продолжаются споры об их безопасности. Для достижения и удержания нужных показателей липидного обмена требуется длительный прием препаратов, но многие пациенты не выполняют рекомендации, отчего эффективность лечения резко снижается. Что говорить о пациентах, когда врачи имеют разные мнения на этот счет.

Что такое статины

Статины — это группа гиполипидемических препаратов. Они замедляют работу одного из главных ферментов, участвующих в синтезе холестерина — ГМК-КоА-редуктазы. Это приводит к уменьшению синтеза холестерина в печени.

Снижение синтеза холестерина в гепатоцитах увеличивает количество рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ХС ЛПНП) и последующему захвату их из кровотока. Кроме того, возможно, некоторое снижение образования ЛПНП за счет угнетения синтеза в печени их предшественника — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Так статины способствуют снижению общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в плазме крови. Одновременно препараты этой группы способны уменьшить уровень ТГ и несколько повысить уровень «хорошего холестерина» (липопротеидов высокой плотности). Эффективность снижения уровня холестерина в крови зависит от дозы препарата. Для получения нужного уровня снижения требуются достаточно высокие дозы.

Вклад в пользу статинов вносят и их многочисленные дополнительные свойства:

• улучшению функциональной активности эндотелия;
• стабилизации атеромы (атеросклеротической бляшки);
• противовоспалительный, иммуномодулирующией и антитромботический эффекты;
• позитивное влияние на костный метаболизм.

Статины полезны не только своей способностью снижать холестерин в крови.

Виды статинов

В группе статинов препараты отличаются путями, по которому идет их обмен, силой подавления образования холестерина, лекарственными взаимодействиями. Лекарства отличаются не только названиями, но и действующим веществом:

• розувастатин (Крестор, Мертенил);
• аторвастатин (Липримар, Аторис);
• ловастатин;
• симвастатин (Симвастатин Алколоид);
• флувастатин;
• питавастатин (Ливазо).

Показания

Препараты этой группы назначает только врач и он подбирает какое действующее вещество подойдет, его дозировку. Обычно для этого определяют риск сердечно-сосудистых событий по специальной шкале, опроснику, сдаются анализы для определения липидного спектра и биохимических показателей крови. Сегодня статины назначают не только после инфарктов, инсультов как вторичную профилактику. При определенных условиях, высоком риске, врач может использовать статины в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Минусы

Но есть и нерешенные вопросы в лечении статинами. Так от 40 до 75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1-2 лет после начала лечения. Причинами этого пациенты называют: опасение развития нежелательных эффектов из инструкции к препарату (46%), неверие в то, что лекарство продлевает жизнь (29,4%), прием большого количества других таблеток (27,6%), забывчивость (26,5%), плохой контроль уровня ХС крови на фоне приема лекарства (18,8%), отмену препарата нелечащим врачом (13,5%). При этом реальное развитие нежелательных эффектов на терапии статинами наблюдалось только у 11,7% пациентов, причем их проявления были легкой и умеренной степени выраженности.

Мышечные симптомы

Частота развития симптомов поражения мышц составляет 7-29% по разным данным. К ним относят:

• мышечную боль;
• мышечную слабость;
• мышечное воспаление, устанавливаемое на основании исследования образца мышечной ткани и/или по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ);
• мионекроз — мышечное повреждение, определяемое по значительному повышению уровня креатинкиназы (КК) сыворотки крови;
• рабдомиолиз — разрушение мышечной ткани с острым повреждением почек с повышением креатинина сыворотки;
• аутоиммунная миопатия — редкое осложнение, сопровождающееся тяжелым поражением мышц даже после отмены препарата;

Причины этого изучены недостаточно. По одной версии происходит снижение коэнзима Q10 в мышечной ткани и снижение уровня витамина D. Затрагивается работа митохондрий.

Мышечные симптомы встречаются в 7-29%.

Симптомы, как правило, появляются в обеих руках или ногах. Срок появления около 4-6 недель после начала приема статинов. Иногда при болезнях суставов, связок происходит усиление боли. Возможно, этому способствует мышечная слабость. Необычно, но физически активные люди чаще страдают от мышечных симптомов.Так в одном из исследований указывалось, что спортсмены хуже переносят липидснижающую терапию.

По данным исследований, эти симптомы встречаются редко. Но в сами исследования часто не допускаются пациенты старшего возраста, с нарушениями функции печени и почек, принимающие определенные лекарственные препараты, то есть нельзя сказать, что это обычный пожилой человек с «букетом болезней».

Сахарный диабет и инсулинорезистентность

Установлено, что длительный прием статинов при определенных факторах может способствовать развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Об этом говорят не только данные исследований, но и национальные рекомендации некоторых стран.

Факторами риска развития СД при приеме липидоснижающих препаратов могут стать:

• высокий индекс массы тела (ИМТ);
• пожилой возраст;
• сердечная недостаточность;
• перенесенный инфаркт миокарда в последние полгода и высокий кардиоваскулярный риск;
• семейная предрасположенность к СД 2 типа;
• азиатская раса;
• курение, злоупотребление алкоголем.

Воздействие на печень

При приеме статинов для снижения негативного влияния на печень необходимо исключить прием:

• алкоголя;
• лекарственных препаратов, обмен которых в печени идет по таким же путям (например, амиодарон, сульфаниламиды, метилдофа, циклоспорин).

Статины могут негативно влиять на поврежденную печень.

Не следует их назначать при активном вирусном гепатите, пока показатели печени не вернутся к норме.

Взаимодействие с лекарствами

Статины обладают множественным эффектом. Это происходит из-за того, что они действуют не изолированно, а затрагивают многие химические реакции в организме. Особенно это важно у пациентов принимающих множество лекарственных препаратов по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Что делать?

Задумавшись о приеме статинов стоит понимать, что это не «волшебная таблетка». И даже длительная терапия на многие годы для увеличения продолжительности жизни будет эффективной только в комплексном подходе, так как развитие атеросклероза зависит не только от приема препаратов. Схемы терапии меняются, но никто не отменял собственных усилий, которые должен делать человек. Нужно поменять образ жизни, который десятилетиями приводил к накоплению проблем.

Диета. Оптимальной диетой для профилактики ССЗ, связанных с атеросклерозом, признана средиземноморская диета. Рекомендуется высокое содержание овощей, бобовых, цельнозерновых продуктов, фруктов, рыбы и ненасыщенных ЖК (особенно оливкового масла). Возможно умеренное потребление алкоголя (в основном красного вина, преимущественно с пищей). Держать в рационе низкий процент красного мяса, молочных продуктов и насыщенных жиров.

Отказ от курения. Курение одна из причин развития атеросклероза. Риск смерти или развития острого инфаркта миокарда у продолжающих курить, после успешной операции по восстановлению проходимости коронарных сосудов, почти в 2 раза выше, чем у некурящих. Отказ от курения уже в течение первого года снижает риск развития ИБС на 50%, а при отказе от курения в течение 5-15 лет риск развития ОКС и инсульта уравнивается с некурящими.

Курение — одна из причин развития атеросклероза.

Физическая активность. Установлено, что сокращение сидения перед телевизором до 2 ч в день увеличивает продолжительность жизни на 1,4 года. Лучшее начало увеличения физической активности это ходьба, особенно в возрасте от 60 лет. Основной принцип плавное повышение интенсивности и объема в течение нескольких недель.

Так обсудив с врачом все плюсы и возможные риски приема статинов нужно придерживаться выбранного пути многие годы для достижения результата.

Литература:

• Бубнова М.Г. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ОБРАЗА ЖИЗНИ И ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ В ПРОФИЛАКТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ//CardioСоматика 2017 №3
• Бубнова М.Г. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ: РЕАЛЬНЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА//CardioСоматика 2019 №1

Источник